נייעס

אין אָנקאָלאָגיע פאָרשונג, קאָמפּאַונד רעזולטאַט מעסטונגען, אַזאַ ווי פּראָגרעסיע-פֿרייַ איבערלעבונג (PFS) און קראַנקהייט-פֿרייַ איבערלעבונג (DFS), פאַרבייַטן מער און מער די טראַדיציאָנעלע ענדפּוינטס פון קוילעלדיק איבערלעבונג (OS) און זענען געוואָרן אַ שליסל פּראָצעס באַזע פֿאַר מעדיצין האַסקאָמע דורך די יו. עס. עסנוואַרג און מעדיצין אַדמיניסטראַציע (FDA) און די אייראפעישער מעדיצינען אַגענטור (EMA). די מעסטונגען פֿאַרבעסערן קליניש פּראָצעס עפעקטיווקייַט און רעדוצירן קאָס דורך קאַמביינינג קייפל געשעענישן (למשל, טומאָר וווּקס, נייַע קראַנקהייט, טויט, עטק.) אין איין צייט-צו-געשעעניש ענדפּוינט, אָבער זיי אויך שאַפֿן פּראָבלעמען.

ענדערונגען אין ענדפּונקטן פון אַנטיטומאָר קלינישע טריאַלס

אין די 1970ער יארן, האט די FDA גענוצט אן אביעקטיוון רעאקציע ראטע (ORR) ווען זיי האבן באשטעטיגט קענסער מעדיקאמענטן. ערשט אין די 1980ער יארן האבן די אנקאלאגיע מעדיקאמענטן ראטגעבער קאמיטעט (ODAC) און די FDA אנערקענט אז פארבעסערונגען אין איבערלעבונג, קוואליטעט פון לעבן, פיזישע פונקציע, און טומאר-פארבונדענע סימפטאמען זענען נישט געווען קאנסיסטענט מיט ORR קארעלאציעס. אין אנקאלאגיע קלינישע שטודיעס, איז OS א בעסערער קלינישער ענדפונקט פאר מעסטן דירעקטן קלינישן נוץ. דאך, בלייבט ORR א געוויינלעכער אלטערנאטיווער קלינישער ענדפונקט ווען מען באטראכט א פארשנעלערטע באשטעטיגונג פון קענסער מעדיקאמענטן. אין איין-ארעם שטודיעס אין פאציענטן מיט רעפראקטארישע טומארן, ווערט ORR אויך ספעציפיש באטראכט אלס דער ערשטיקער קלינישער ענדפונקט.

צווישן 1990 און 1999, האבן 30 פראצענט פון די FDA-באשטעטיגטע קענסער מעדיקאַמענט שטודיעס גענוצט OS אלס דער ערשטיקער קלינישער ענדפּוינט. ווי צילגעריכטעטע טעראַפּיעס האבן זיך אנטוויקלט, האבן זיך די ערשטיקע קלינישע ענדפּוינטס גענוצט צו עוואַלויִרן אַנטי-קענסער מעדיקאַמענטן אויך געביטן. צווישן 2006 און 2011, איז די צאָל געפֿאַלן צו 14.5 פראצענט. ווי די צאָל קלינישע שטודיעס מיט OS אלס דער ערשטיקער ענדפּוינט איז פֿאַרמינערט געוואָרן, איז די נוצֿונג פֿון קאָמפּאָזיט ענדפּוינטס ווי PFS און DFS געוואָרן אָפֿטער. פֿאַנדירונג און צייט באַגרענעצונגען טרייבן דעם פֿאַרשייבונג, ווי OS פֿאָדערט לענגערע שטודיעס און מער פּאַציענטן ווי PFS און DFS. צווישן 2010 און 2020, האבן 42% פון ראַנדאָמיזירטע קאָנטראָלירטע שטודיעס (RCTS) אין אָנקאָלאָגיע PFS אלס זייער ערשטיקער ענדפּוינט. 67% פון אַנטי-טומאָר מעדיקאַמענטן באוויליקט דורך די FDA צווישן 2008 און 2012 זענען געווען באַזירט אויף אַלטערנאַטיווע ענדפּוינטס, 31% פון וועלכע זענען געווען באַזירט אויף PFS אָדער DFS. די FDA אנערקענט איצט די קלינישע בענעפיטן פון DFS און PFS און ערלויבט זיי צו ווערן גענוצט ווי ערשטיקע ענדפונקטן אין שטודיעס וואס זוכן רעגולאַטאָרישע האַסקאָמע. די FDA האט אויך געמאלדן אז PFS און אנדערע אַלטערנאַטיווע ענדפונקטן קענען ווערן גענוצט צו באַשנעלערן די האַסקאָמע פון ​​מעדיקאַמענטן פֿאַר ערנסטע אָדער לעבנסגעפערלעכע קראַנקייטן.

ענדפונקטן וועלן זיך אנטוויקלען נישט נאר ווען נייע טעראפיעס ווערן אנטוויקלט, נאר אויך ווען בילדגעבונג און לאבאראטאריע טעסט מעטאדן פארבעסערן זיך. דאס איז באוויזן דורך דעם פארטרעטן פון די וועלט געזונט ארגאניזאציע (WHO) קריטעריע מיט די RECIST קריטעריע פארן אפשאצונג פון עפעקטיווקייט אין סאלידע טומארן (RECIST). ווען קליניסיאנער לערנען מער וועגן טומארן, קען מען אין דער צוקונפט געפינען פאציענטן וואס זענען אמאל געווען באטראכט אלס סטאביל צו האבן מיקראמעטאסטאזעס. אין דער צוקונפט, קען מען מער נישט אנווענדן עטליכע ענדפונקטן, און נייע ענדפונקטן קענען אויפשטיין צו זיכער פארשנעלערן מעדיצין באשטעטיגונג. דער אויפשטייג פון אימונאטעראפיע, למשל, האט געפירט צו דער אנטוויקלונג פון נייע אפשאצונג גיידליינז ווי irRECIST און iRECIST.

איבערבליק פון קאמפאזיט ענדפונקטן

קאָמפּאָזיט ענדפּונקטן ווערן ברייט גענוצט אין קלינישע שטודיעס, ספּעציעל אין אָנקאָלאָגיע און קאַרדיאָלאָגיע. קאָמפּאָזיט ענדפּונקטן פֿאַרבעסערן סטאַטיסטישע מאַכט דורך פאַרגרעסערן די נומער פון געשעענישן, רעדוצירן די פארלאנגטע מוסטער גרייס, נאָכפאָלג צייט, און פאַנדינג.
דער מערסט גענוצטער קאמפאזיט ענדפונקט אין קארדיאלאגיע איז גרויסע נעגאטיווע קארדיאווואסקולערע געשעענישן (MACE). אין אנקאלאגיע, ווערן PFS און DFS אפט גענוצט אלס פראקסיס פאר אלגעמיינע איבערלעבונג (OS). PFS ווערט דעפינירט אלס די צייט פון ראנדאמיזאציע ביז קראנקהייט פראגרעס אדער טויט. סאלידע טומאר פראגרעס איז געווענליך דעפינירט לויט RECIST 1.1 גיידליינז, אריינגערעכנט די אנוועזנהייט פון נייע לעזיעס און די פארגרעסערונג פון ציל לעזיעס. געשעעניש-פריי איבערלעבונג (EFS), DFS, און רעלאפס-פריי איבערלעבונג (RFS) זענען אויך געוויינלעכע קאמפאזיט ענדפונקטן. EFS ווערט גענוצט אין טריאַלס פון נעאדזשוואַנט טעראַפּיע, און DFS ווערט גענוצט אין קלינישע שטודיעס פון אדזשוואַנט טעראַפּיע.

פֿאַרשידענע עפֿעקטן אין פֿאַרשידענע טעראַפּיעס אויף קאָמפּאַונד ענדפּונקטן

באריכטן נאָר קאָמפּאַונד רעזולטאַטן קען אויך פירן צו דער אַננעמען אַז דער באַהאַנדלונג ווירקונג אַפּלייז צו יעדער קאָמפּאָנענט געשעעניש, וואָס איז נישט דאַווקע אמת. א שליסל אַנסאַמע אין די נוצן פון קאָמפּאַונד ענדפּונקטן איז אַז די באַהאַנדלונג וועט ענדערן די קאָמפּאָנענטן אין אַ ענלעכן וועג. אָבער, די ווירקונגען פון אַנטי-טומאָר טעראַפּיע אויף וועריאַבאַלז אַזאַ ווי ערשטיק טומאָר וווּקס, מעטאַסטאַסיס און מאָרטאַליטי גייען מאל אין די פאַרקערטע ריכטונג. למשל, אַ העכסט טאַקסיק מעדיצין קען רעדוצירן טומאָר פאַרשפּרייטונג אָבער פאַרגרעסערן מאָרטאַליטי. דאָס איז געווען דער פאַל אין די BELLINI פּראָצעס פון פּאַטיענץ מיט רילאַפּסט / רעפראַקטאָרי קייפל מיעלאָמאַ, וווּ PFS פֿאַרבעסערט אָבער OS איז געווען נידעריקער רעכט צו העכער באַהאַנדלונג-פֿאַרבונדענע ינפעקציע ראַטעס.

דערצו, איז דא פאַר-קלינישע דאַטן וואָס פֿאָרשלאָגן אַז ניצן כעמאָטעראַפּיע צו פֿאַרקלענערן דעם ערשטיקן טומאָר באַשנעלערט ווײַטע פֿאַרשפּרייטונג אין עטלעכע פֿאַלן, ווײַל כעמאָטעראַפּיע סעלעקטירט שטאַם צעלן וואָס זענען מער מסתּמא צו פֿאַראורזאַכן מעטאַסטאַסיס. די ריכטונג-היפּאָטעזע איז נישט מסתּמא צו האַלטן ווען עס זענען אַ גרויסע צאָל געשעענישן אין דעם קאָמפּאָזיט ענדפּוינט, ווי עס איז דער פֿאַל מיט עטלעכע דעפֿיניציעס פֿון PFS, EFS, און DFS. למשל, אַלאָגענישע העמאַטאָפּאָיעטיק שטאַם צעל טראַנספּלאַנטאַציע טעראַפּיע טריאַלס נוצן אָפֿט אַ קאָמפּאָזיט ענדפּוינט וואָס נעמט אַרײַן טויט, ראַק ריקעראַנס, און גראַפֿט-ווערסאַס-האָסט קרענק (GVHD), באַקאַנט ווי GVHD פֿרײַ RFS (GRFS). טעראַפּיעס וואָס רעדוצירן די אינצידענץ פֿון GVHD קענען פֿאַרגרעסערן דעם קורס פֿון ראַק ריקעראַנס, און פֿאַרקערט. אין דעם פֿאַל, מוזן GVHD און רעלאַפּס ראַטעס ווערן אַנאַליזירט באַזונדער צו גענוי מעסטן דעם ריזיקאָ-נוץ פאַרהעלטעניש פֿון באַהאַנדלונג.

רוטינע באריכטן פון פארשידענע געשעעניש ראטעס פאר קאמפליצירטע רעזולטאטן זיכערט אז די ווירקונגען פון באהאנדלונג אויף יעדן קאמפאנענט זענען אין דער זעלבער ריכטונג; יעדע "קוואַליטאַטיווע העטעראָגעניטי" (ד"ה, אונטערשיידן אין ריכטונג) פירט צו אומעפעקטיווע נוצן פון קאמפאזיט ענדפונקטן.

די EMA רעקאָמענדירט "אינדיווידועלע אַנאַליז פון יחידישע געשעעניש טיפּן ניצן דיסקריפּטיוו סאַמערי טאַבעלעס און, וווּ פּאַסיק, קאַמפּעטיטיוו ריזיקירן אַנאַליז צו ויספאָרשן די פּראַל פון באַהאַנדלונג אויף יעדער געשעעניש". אָבער, רעכט צו דער ניט גענוגיק סטאַטיסטיש מאַכט פון פילע שטודיעס, באַטייטיק אונטערשיידן אין קאָמפּאָנענט געשעענישן אין קאַמפּאַזאַט רעזולטאַטן קען נישט זיין דיטעקטיד.

מאַנגל פון טראַנספּאַרענץ אין באַריכטן וועגן קאָמפּאָזיט ענדפּוינט געשעענישן

אין קאַרדיאָלאָגיע שטודיעס, איז עס געוויינטלעך פּראַקטיק צו צושטעלן די אינצידענץ פון יעדן קאָמפּאָנענט געשעעניש (אַזאַ ווי שלאָג, מיאָקאַרדיאַל ינפאַרקשאַן, האָספּיטאַליזאַציע, און טויט) צוזאַמען מיטן MACE קאָמפּאָזיט ענדפּוינט. אָבער, פֿאַר PFS און אַנדערע קאָמפּאָזיט ענדפּוינטס אין אָנקאָלאָגיע קלינישע שטודיעס, איז דאָס קריטעריאָן נישט אָנווענדלעך. אַן אַנאַליז פון 10 פרישע שטודיעס פאַרעפֿנטלעכט אין פינף שפּיץ אָנקאָלאָגיע זשורנאַלן וואָס האָבן גענוצט PFS ווי אַן ענדפּוינט, האָט געפֿונען אַז בלויז דריי (6%) האָבן געמאָלדן טויטפעלער און געשעענישן פון קראַנקהייט פּראָגרעס; בלויז איין שטודיע האָט אונטערשיידן צווישן לאָקאַלן פּראָגרעס און ווייטן מעטאַסטאַסיס. אין דערצו, האָט איין שטודיע אונטערשיידן צווישן לאָקאַלן און ווייטן פּראָגרעס, אָבער האָט נישט צוגעשטעלט די צאָל טויטפעלער איידער די קראַנקהייט האָט פּראָגרעסירט.

די סיבות פאר די אונטערשיידן אין באריכטן סטאנדארטן פאר די צוזאמענגעשטעלטע ענדפונקטן אין קארדיאלאגיע און אנקאלאגיע זענען נישט קלאר. איין מעגלעכקייט איז אז צוזאמענגעשטעלטע ענדפונקטן ווי PFS און DFS זענען עפעקטיווקייט אינדיקאטארן. MACE שטאמט פון זיכערהייט רעזולטאטן און איז ערשט גענוצט געווארן אין דער שטודיע פון ​​קאמפליקאציעס פון פערקוטאנע קאראנערישע אריינמישונג. רעגולאטורישע אגענטורן האבן הויכע סטאנדארטן פאר באריכטן זיכערהייט רעזולטאטן, ממילא איז דא א נויט פאר דעטאלירטע דאקומענטאציע פון ​​נעגאטיווע געשעענישן אין קלינישע שטודיעס. ווען MACE איז ברייט גענוצט געווארן אלס אן ענדפונקט פון עפעקטיווקייט, איז עס מעגליך געווארן א געווענליכע פראקטיק צו צושטעלן קוואנטיטעטן פון יעדן געשעעניש. נאך א סיבה פאר די פארשידענע באריכטן סטאנדארטן איז אז PFS ווערט באטראכט אלס א זאמלונג פון ענליכע געשעענישן, בשעת MACE ווערט באטראכט אלס א זאמלונג פון באזונדערע געשעענישן (למשל, שלאג קעגן מיאקארדיאלער אינפארקט). אבער, ערשטיקע טומאר וואוקס און ווייטע מעטאסטאזן זענען אנדערש באדייטנד, ספעציעל אין טערמינען פון קלינישער אימפאקט. אלע די דערקלערונגען זענען ספעקולאטיוו, אבער קלאר אז קיינער פון זיי רעכטפארטיגן נישט אן אומפארענדיגטן באריכט. פאר אנקאלאגיע שטודיעס וואס נוצן צוזאמענגעשטעלטע ענדפונקטן, ספעציעל ווען דער צוזאמענגעשטעלטער ענדפונקט איז דער ערשטיקער ענדפונקט אדער ווערט גענוצט פאר רעגולאטורישע צוועקן, און ווען דער צוזאמענגעשטעלטער ענדפונקט איז פאראן אלס א צווייטיקער ענדפונקט, מוז דורכזעענדיקע קאמפאנענט געשעעניש באריכטן ווערן די נארם.