נייעס

אימונאָטעראַפּיע האָט געבראַכט רעוואָלוציאָנערע ענדערונגען אין דער באַהאַנדלונג פון בייזאַרטיקע טומאָרן, אָבער עס זענען נאָך דאָ עטלעכע פּאַציענטן וואָס קענען נישט נוצן דערפון. דעריבער, זענען דרינגענד נויטיק פּאַסיקע ביאָמאַרקערס אין קלינישע אַפּליקאַציעס צו פאָרויסזאָגן די עפעקטיווקייט פון אימונאָטעראַפּיע, כּדי צו מאַקסאַמיזירן עפעקטיווקייט און ויסמיידן אומנייטיקע טאַקסיסיטי.

FDA באשטעטיגטע ביאָמאַרקערס

PD-L1 אויסדרוק. די עוואַלואַציע פון ​​PD-L1 אויסדרוק לעוועלס דורך ימיונאָכיסטאָכעמיע (IHC) גיט די טומאָר פּראָפּאָרציע כעזשבן (TPS), וואָס איז דער פּראָצענט פון טיילווייז אָדער גאָר מעמבראַן-געפאַרבטע טומאָר צעלן פון יעדער אינטענסיטעט אין איבערלעבנדיקע טומאָר צעלן. אין קלינישע טריאַלס, דינט דעם טעסט ווי אַ הילפס-דיאַגנאָסטישע טעסט פֿאַר דער באַהאַנדלונג פון אַוואַנסירטע ניט-קליינע צעל לונג ראַק (NSCLC) מיט פּעמבראָליזומאַב. אויב די TPS פון די מוסטער איז ≥ 1%, ווערט PD-L1 אויסדרוק באַטראַכט; TPS ≥ 50% ווייזט אויף הויך אויסדרוק פון PD-L1. אין דער ערשטער פאַסע 1 טריאַל (KEYNOTE-001), איז די ענטפער קורס פון פּאַטיענץ אין די PD-L1 TPS>50% סובגרופּע ניצן פּעמבראָליזומאַב געווען 45.2%, בשעת ראַגאַרדלאַס פון TPS, איז די ענטפער קורס פון אַלע פּאַטיענץ וואָס באַקומען דעם ימיון טשעקפּוינט ינכיבאַטאָר (ICI) באַהאַנדלונג געווען 19.4%. די נאכפאלגנדיקע פאזע 2/3 שטודיע (KEYNOTE-024) האט ראַנדאָם צוגעטיילט פּאַציענטן מיט PD-L1 TPS>50% צו באַקומען פּעמבראָליזומאַב און נאָרמאַלע כעמאָטעראַפּיע, און די רעזולטאַטן האָבן געוויזן אַ באַדייטנדיקע פֿאַרבעסערונג אין קוילעלדיק איבערלעבונג (OS) אין פּאַציענטן וואָס באַקומען פּעמבראָליזומאַב באַהאַנדלונג.

אבער, די אנווענדונג פון PD-L1 אין פאראויסזאגן ICI רעאקציעס איז באגרענעצט דורך פארשידענע פאקטארן. ערשטנס, די אפטימאלע שוועל פאר פארשידענע טיפן קענסער ווערירט. למשל, פאבאליזומאב קען ווערן גענוצט ווען די טומאר PD-L1 אויסדרוק פון פאציענטן מיט מאגן קענסער, עסאפאגאל קענסער, בלאז קענסער קענסער און לונג קענסער איז 1%, 10% און 50% בהתאמה. צווייטנס, עוואלואירן די צעל פאפולאציע פון ​​PD-L1 אויסדרוק ווערירט לויטן טיפ קענסער. למשל, די באהאנדלונג פון ריקערענט אדער מעטאסטיש סקוואמאַס צעל קארצינאמע פון ​​קאפ און האלדז קען אויסקלויבן צו נוצן אן אנדער FDA באשטעטיגטע טעסט מעטאד, די קאמפרעהענסיוו פאזיטיוו סקאר (CPS). דריטנס, עס איז כמעט קיין קארעלאציע צווישן PD-L1 אויסדרוק אין פארשידענע קענסערס און ICI רעאקציע, וואס ווייזט אז טומאר הינטערגרונט קען זיין א שליסל פאקטאר אין פאראויסזאגן ICI ביאָמאַרקערס. למשל, לויט די רעזולטאטן פון די CheckMate-067 טעסט, די נעגאטיווע פאראויסזאגנדע ווערט פון PD-L1 אויסדרוק אין מעלאנאמא איז נאר 45%. צום סוף, קייפל שטודיעס האבן געפונען אז PD-L1 אויסדרוק איז נישט קאנסיסטענט איבער פארשידענע טומאר לעזיעס אין איין פאציענט, אפילו אינעם זעלבן טומאר. אין קורצן, כאטש ערשטע קלינישע שטודיעס פון NSCLC האבן געפירט צו פארשונג אויף PD-L1 אויסדרוק אלס א מעגליכער פאראויסזאגנדיקער ביאמארקער, בלייבט זיין קלינישע נוצלעכקייט אין פארשידענע טיפן קענסער אומקלאר.

טומאָר מוטאַציע לאַסט. טומאָר מוטאַציע לאַסט (TMB) איז גענוצט געוואָרן ווי אַן אַלטערנאַטיווער אינדיקאַטאָר פון טומאָר אימונאָגעניסיטי. לויט די קלינישע פּראָבע רעזולטאַטן פון KEYNOTE-158, צווישן די 10 טיפּן פון אַוואַנסירטע סאָלידע טומאָרס באַהאַנדלט מיט פּעמבראָליזומאַב, פּאַציענטן מיט לפּחות 10 מוטאַציעס פּער מעגאַבאַזע (הויך TMB) האָבן געהאַט אַ העכערע רעאַקציע קורס ווי יענע מיט נידעריק TMB. עס איז ווערט צו באַמערקן אַז אין דעם לערנען, איז TMB געווען אַ פּרעדיקטאָר פון PFS, אָבער עס איז נישט געווען ביכולת צו פאָרויסזאָגן OS.

די אימונע טעראַפּיע רעאַקציע ווערט דער הויפּט געטריבן דורך טי צעל דערקענונג פון נייע אַנטיגענס. די אימונאָגעניסיטי פֿאַרבונדן מיט העכערער טימונע טעראַפּיע (TMB) דעפּענדס אויך אויף פֿאַרשידענע פֿאַקטאָרן, אַרייַנגערעכנט דעם טומאָר נעאָאַנטיגען וואָס דער טומאָר דערקענט; די אימונע סיסטעם דערקענט טומאָר נעאָאַנטיגענס; די מעגלעכקייט פֿון דעם באַלעבאָס צו אָנהייבן אַנטיגען-ספּעציפֿישע רעאַקציעס. למשל, דאַטן פֿאָרשלאָגן אַז טומאָרן מיט דער העכסטער אינפֿילטראַציע פֿון עטלעכע אימונע צעלן קענען טאַקע האָבן אינהיביטאָרישער רעגולאַטאָרישער טי צעל (טרעג) קלאָן אַמפּליפֿיקאַציע. אין דערצו, די קייט פֿון טימונע טעראַפּיע קען זיין אַנדערש פֿון דעם פּאָטענציאַל פֿון טימונע טעראַפּיע נעאָאַנטיגענס, ווייל די גענויע אָרט פֿון דער מוטאַציע שפּילט אויך אַ באַדייטנדיקע ראָלע; מוטאַציעס וואָס מעדיאַטירן פֿאַרשידענע וועגן פֿון אַנטיגען פּרעזענטאַציע קענען אַפֿעקטירן די פּרעזענטאַציע (אָדער נישט-פּרעזענטאַציע) פֿון נייע אַנטיגענס צום אימונע סיסטעם, וואָס ווײַזט אַז טומאָר אינטרינסיק און אימונאָלאָגישע קעראַקטעריסטיקס מוזן זיין קאָנסיסטענט כּדי צו פּראָדוצירן אָפּטימאַלע ICI רעאַקציעס.

איצט ווערט TMB געמאסטן דורך נעקסט-גענעראציע סיקווענסינג (NGS), וואס קען ווערירן צווישן פארשידענע אינסטיטוציעס (אינעווייניק) אדער קאמערציעלע פלאטפארמעס וואס ווערן גענוצט. NGS נעמט אריין גאנצע עקסאם סיקווענסינג (WES), גאנצע גענאם סיקווענסינג, און טארגעטעד סיקווענסינג, וואס קען באקומען ווערן פון טומאר געוועב און צירקולירנדע טומאר דנא (ctDNA). עס איז ווערט צו באמערקן אז פארשידענע טיפן טומארן האבן א ברייטע קייט פון TMB, מיט אימונאגענע טומארן ווי מעלאנאמא, NSCLC, און סקוואמאַס צעל קארצינאם וואס האבן די העכסטע TMB לעוועלס. ענליך, דעטעקציע מעטאדן וואס זענען דיזיינט פאר פארשידענע טומאר טיפן האבן פארשידענע דעפיניציעס פון TMB שוועל ווערטן. אין דער שטודיע פון ​​NSCLC, מעלאנאמא, אוראטעליאַל קארצינאם, און קליין צעל לונג קענסער, נוצן די דעטעקציע מעטאדן פארשידענע אנאליטישע מעטאדן (ווי WES אדער PCR דעטעקציע פאר ספעציפישע נומערן פון פארבינדענע גענעס) און שוועלן (TMB הויך אדער TMB נידעריק).

מיקראָסאַטעליטעס זענען העכסט נישט סטאַביל. מיקראָסאַטעליט העכסט נישט סטאַביל (MSI-H), ווי אַ פּאַן ראַק ביאָמאַרקער פֿאַר ICI רעספּאָנס, האט ויסגעצייכנט פאָרשטעלונג אין פאָרויסזאָגן ICI עפעקטיווקייַט אין פאַרשידענע קענסערס. MSI-H איז אַ רעזולטאַט פון מיסמאַטש ריפּער חסרונות (dMMR), וואָס פירט צו אַ הויך מוטאַציע קורס, ספּעציעל אין מיקראָסאַטעליט מקומות, ריזאַלטינג אין דער פּראָדוקציע פון ​​אַ גרויס נומער פון נייַע אַנטיגענס און לעסאָף טריגערינג אַ קלאָנאַל ימיון ענטפער. רעכט צו דער הויך מוטאַציע מאַסע געפֿירט דורך dMMR, MSI-H טומאָרס קענען זיין באַטראַכט ווי אַ טיפּ פון הויך מוטאַציע מאַסע (TMB) טומאָר. באַזירט אויף די קליניש פּראָצעס רעזולטאַטן פון KEYNOTE-164 און KEYNOTE-158, די FDA האט באוויליקט פּעמבראָליזומאַב פֿאַר די באַהאַנדלונג פון MSI-H אָדער dMMR טומאָרס. דאָס איז איינער פון די ערשטע פּאַן ראַק דרוגס באוויליקט דורך די FDA געטריבן דורך טומאָר ביאָלאָגי אלא ווי היסטאָלאָגי.

טראָץ באַדייטנדיקן הצלחה, זענען דאָ אויך פּראָבלעמען צו זיין באַוואוסטזיניק וועגן ווען מען ניצט MSI סטאַטוס. למשל, ביז 50% פון dMMR קאָלאָרעקטאַל ראַק פּאַציענטן האָבן קיין ענטפער צו ICI באַהאַנדלונג, וואָס אונטערשטרייכט די וויכטיקייט פון אַנדערע פֿעיִקייטן אין פאָרויסזאָגן ענטפער. אַנדערע אינטרינסישע פֿעיִקייטן פון טומאָרס וואָס קענען נישט ווערן עוואַלויִרט דורך קראַנט דעטעקשאַן פּלאַטפאָרמעס קען זיין קאַנטריביוטינג סיבות. למשל, עס זענען געווען באַריכטן אַז פּאַציענטן מיט מוטאַציעס אין גענעס וואָס קאָדירן וויכטיק קאַטאַליטישע סובוניץ פון פּאָלימעראַזע דעלטאַ (POLD) אָדער פּאָלימעראַזע ε (POLE) אין די DNA געגנט פעלן רעפּליקאַציע טריידיאַטי און ווייַזן אַ "סופּער מוטאַציע" פענאָטיפּ אין זייערע טומאָרס. עטלעכע פון ​​די טומאָרס האָבן באַדייטנדיק געוואקסן מיקראָסאַטעליט ינסטאַביליטי (אַזוי געהערן צו MSI-H), אָבער מיסמאַטש ריפּער פּראָטעינס זענען נישט פעלנדיק (דעריבער נישט dMMR).

דערצו, ענלעך צו TMB, ווערט MSI-H אויך באאיינפלוסט דורך די נייע אנטיגען טיפן וואס ווערן גענערירט דורך מיקראסאטעליט אינסטאַביליטעט, גאסטגעבער דערקענונג פון נייע אנטיגען טיפן, און גאסטגעבער אימונע סיסטעם רעאקציעס. אפילו אין MSI-H טיפ טומארן, איז א גרויסע צאל פון איינציקע נוקלעאטיד מוטאציעס געווארן אידענטיפיצירט אלס פאסאזשיר מוטאציעס (נישט דרייווער מוטאציעס). דעריבער, זיך פארלאזן נאר אויף די צאל מיקראסאטעליטן וואס ווערן אידענטיפיצירט אין דעם טומאר איז נישט גענוג; דער אמת'ער טיפ מוטאציע (אידענטיפיצירט דורך ספעציפישע מוטאציע פראפיילן) קען פארבעסערן די פאראויסזאגנדיקע פערפארמאנס פון דעם ביאמארקער. דערצו, געהערן נאר א קליינער פראפארציע פון ​​קענסער פאציענטן צו MSI-H טומארן, וואס ווייזט אויף די יעצטיגע נויט פאר מער ברייט אנגעווענדלעכע ביאמארקערס. דעריבער, אידענטיפיצירן אנדערע עפעקטיווע ביאמארקערס צו פאראויסזאגן עפעקטיווקייט און פירן פאציענט מענעדזשמענט בלייבט א וויכטיגע פארשונג געביט.

אָרגאַניזאַציאָנעל באַזירטע ביאָמאַרקער פאָרשונג

געגעבן אַז דער מעכאַניזם פון קאַמף פון ICI איז צו פאַרקערט ימיון צעל סאַפּרעשאַן אלא ווי גלייַך צילן די אינטרינסיק פּאַטווייז פון טומאָר סעלז, ווייַטער פאָרשונג זאָל פאָקוס אויף סיסטעמאַטיש אַנאַלייזינג די טומאָר וווּקס סוויווע און די ינטעראַקשאַן צווישן טומאָר סעלז און ימיון סעלז, וואָס קען העלפֿן עלווקייט די סיבות וואָס ווירקן ICI ענטפער. פילע פאָרשונג גרופּעס האָבן געלערנט טומאָר אָדער ימיון פֿעיִקייטן פון ספּעציפיש געוועב טייפּס, אַזאַ ווי טומאָר און ימיון דזשין מוטאַטיאָן פֿעיִקייטן, טומאָר אַנטיגען פּרעזענטירונג דעפיציץ, אָדער מולטיסעלולאַר ימיון צענטערס אָדער אַגגרעגאַטן (אַזאַ ווי טערטיאַרי לימפאָיד סטראַקטשערז), וואָס קענען פאָרויסזאָגן ריספּאָנסעס צו ימיונאָטהעראַפּי.

פארשער האבן גענוצט NGS צו סיקווענצן דעם טומאָר און אימונע עקסאָם און טראַנסקריפּטאָם פון פּאַציענט געוועבן איידער און נאָך ICI באַהאַנדלונג, און דורכגעפירט ספּיישאַל בילדגעבונג אַנאַליז. דורך ניצן קייפל אינטעגרירטע מאָדעלן, קאַמביינד מיט טעקניקס ווי איין-צעל סיקווענסינג און ספּיישאַל בילדגעבונג, אָדער מולטי אָמיקס מאָדעלן, איז די פּרעדיקטיוו פיייקייט פון ICI באַהאַנדלונג רעזולטאַטן פֿאַרבעסערט געוואָרן. אין דערצו, אַ קאָמפּרעהענסיוו מעטאָד פֿאַר עוואַליואַטינג טומאָר אימונע סיגנאַלן און אינטרינסיק טומאָר קעראַקטעריסטיקס האט אויך געוויזן שטאַרקער פּרעדיקטיוו פיייקייט. למשל, אַ קאָמפּרעהענסיוו באַטש סיקווענסינג מעטאָד וואָס סיימאַלטייניאַסלי מעסט טומאָר און אימונע קעראַקטעריסטיקס איז העכער ווי אַ איין אַנאַליטיש וועריאַבל. די רעזולטאַטן ונטערשטרייַכן די נויטווענדיקייט פון סימיאַלייטינג ICI עפיקאַסי אין אַ מער קאָמפּרעהענסיוו שטייגער, אַרייַנגערעכנט ינקאָרפּערייטינג עוואַליואַציע רעזולטאַטן פון באַלעבאָס אימונע קאַפּאַציטעט, אינטרינסיק טומאָר קעראַקטעריסטיקס, און טומאָר אימונע קאָמפּאָנענטן אין יחיד פּאַטיענץ צו בעסער פאָרויסזאָגן וועלכע פּאַטיענץ וועלן ריספּאַנד צו ימיונאָטהעראַפּי.

געגעבן די קאָמפּלעקסיטעט פון איינפירן טומאָר און באַלעבאָס פאַקטאָרן אין ביאָמאַרקער פאָרשונג, ווי אויך די פּאָטענציעלע נויט פֿאַר לאַנגיטודאַנאַל אינטעגראַציע פון ​​ימיון מיקראָסוויוועי פֿעיִקייטן, האָבן מענטשן אָנגעהויבן צו ויספאָרשן ביאָמאַרקערס ניצן קאָמפּיוטער מאָדעלינג און מאַשין לערנען. איצט, עטלעכע גרונטברייקינג פאָרשונג דערגרייכונגען האָבן זיך ארויסגעוויזן אין דעם פעלד, וואָס ווייַזן די צוקונפֿט פון פּערסאַנאַלייזד אָנקאָלאָגי אַסיסטעד דורך מאַשין לערנען.

די שוועריקייטן וואָס געוועב-באַזירטע ביאָמאַרקערס שטייען אַנטקעגן

לימיטאציעס פון אנאליטישע מעטאדן. געוויסע באדייטנדע ביאָמאַרקערס פונקציאָנירן גוט אין געוויסע טומאָר טיפן, אָבער נישט דוקא אין אנדערע טומאָר טיפן. כאָטש טומאָר-ספּעציפֿישע גענע פֿעיִקייטן האָבן אַ שטאַרקערע פּרעדיקטיוו פיייקייט ווי TMB און אַנדערע, קענען זיי נישט געניצט ווערן פֿאַר דער דיאַגנאָז פון אַלע טומאָרן. אין אַ שטודיע וואָס צילט אויף NSCLC פּאַציענטן, זענען גענע מוטאַציע פֿעיִקייטן געפֿונען געוואָרן צו זיין מער פּרעדיקטיוו פון ICI עפֿיקאַסי ווי הויך TMB (≥ 10), אָבער מער ווי האַלב פון די פּאַציענטן זענען נישט געווען ביכולת צו דעטעקטירן גענע מוטאַציע פֿעיִקייטן.

טומאָר העטעראָגעניטי. די געוועב-באַזירטע ביאָמאַרקער מעטאָדע נעמט בלויז מוסטערן פון איין טומאָר אָרט, וואָס מיינט אַז די עוואַלואַציע פון ​​ספּעציפֿישע טומאָר טיילן קען נישט פּינקטלעך שפּיגלען די קוילעלדיקע אויסדרוק פון אַלע טומאָרן אין דעם פּאַציענט. למשל, שטודיעס האָבן געפֿונען העטעראָגעניטי אין PD-L1 אויסדרוק צווישן און אין טומאָרן, און ענלעכע פּראָבלעמען עקסיסטירן מיט אַנדערע געוועב מאַרקערס.

צוליב דער קאָמפּלעקסיטעט פון ביאָלאָגישע סיסטעמען, קען זיין אז פילע פריער גענוצטע געוועב ביאָמאַרקערס זענען געווען איבער-פאַרפּשוטעט. דערצו, צעלן אין דער טומאָר מיקראָ-סביבה (TME) זענען געוויינטלעך מאָביל, אַזוי די אינטעראַקציעס וואָס ווערן געוויזן אין ספּיישאַל אַנאַליז רעפּרעזענטירן נישט די אמתע אינטעראַקציעס צווישן טומאָר צעלן און ימיון צעלן. אפילו אויב ביאָמאַרקערס קענען אידעאַל רעפּרעזענטירן די גאַנצע טומאָר סביבה אין אַ ספּעציפֿישן צייטפּונקט, קענען די צילן נאָך ווערן אינדוצירט און דינאַמיש טוישן זיך איבער צייט, וואָס ווײַזט אז אַן איינציקער מאָמענטבילד אין אַ צייטפּונקט קען נישט גוט רעפּרעזענטירן דינאַמישע ענדערונגען.

פּאַציענט העטעראָגעניטי. אפילו אויב באַקאַנטע גענעטישע ענדערונגען שייך צו ICI קעגנשטעל ווערן דעטעקטירט, קענען עטלעכע פּאַציענטן וואָס טראָגן באַקאַנטע קעגנשטעל ביאָמאַרקערס נאָך נוץ האָבן, מעגלעך רעכט צו מאָלעקולאַרער און/אָדער ימיונער העטעראָגעניטי אין דעם טומאָר און אין פאַרשידענע טומאָר זייטלעך. למשל, β 2-מיקראָגלאָבולין (B2M) דיפישאַנסי קען אָנווייַזן נייַ אָדער קונה מעדיצין קעגנשטעל, אָבער רעכט צו דער העטעראָגעניטי פון B2M דיפישאַנסי צווישן יחידים און אין טומאָרס, ווי אויך די ינטעראַקשאַן פון ימיונער דערקענונג פאַרבייַט מעקאַניזאַמז אין די פּאַציענטן, קען B2M דיפישאַנסי נישט שטאַרק פאָרויסזאָגן יחיד מעדיצין קעגנשטעל. דעריבער, טראָץ דעם בייַזייַן פון B2M דיפישאַנסי, קענען פּאַציענטן נאָך נוץ האָבן פון ICI טעראַפּיע.

אָרגאַניזאַציאָנעל באַזירטע לאַנדזשאַטודאַנאַל ביאָמאַרקערס
די אויסדרוק פון ביאָמאַרקערס קען זיך ענדערן מיט דער צייט און מיטן איינפלוס פון באַהאַנדלונג. סטאַטישע און איינציקע אַסעסמאַנץ פון טומאָרן און ימיונאָביאָלאָגיע קענען איבערזען די ענדערונגען, און ענדערונגען אין טומאָר TME און באַלעבאָס ימיון ענטפער לעוועלס קענען אויך איבערגעקוקט ווערן. קייפל שטודיעס האָבן געוויזן אַז באַקומען סאַמפּאַלז איידער און בעשאַס באַהאַנדלונג קען מער אַקיעראַטלי ידענטיפיצירן ענדערונגען שייך צו ICI באַהאַנדלונג. דאָס אונטערשטרייכט די וויכטיקייט פון דינאַמיש ביאָמאַרקער אַסעסמאַנט.

בלוט-באזירטע ביאָמאַרקערס
דער מעלה פון בלוט אנאליז ליגט אין זיין מעגלעכקייט צו ביאלאגיש אפשאצן אלע יחידישע טומאר לעזיעס, אפשפיגלנדיג דורכשניטלעכע לייענונגען אנשטאט ספעציפישע ארט לייענונגען, מאכנדיג עס באזונדערס פאסיג פאר אפשאצן דינאמישע ענדערונגען פארבונדן מיט באהאנדלונג. צאלרייכע פארשונג רעזולטאטן האבן געוויזן אז ניצן צירקולירנדיקע טומאר ד.נ.א. (ctDNA) אדער צירקולירנדיקע טומאר צעלן (CTC) צו אפשאצן מינימאלע רעזידועלע קראנקהייט (MRD) קען פירן באהאנדלונג באשלוסן, אבער די טעסטן האבן באגרענעצטע אינפארמאציע וועגן פאראויסזאגן צי פאציענטן קענען נוץ האבן פון אימונאטעראפיעס ווי ICI. דעריבער, ctDNA טעסטן דארף ווערן קאמבינירט מיט אנדערע מעטאדן צו מעסטן אימונע אקטיוואציע אדער גאסטגעבער אימונע קאפאציטעט. אין דעם הינזיכט, איז געמאכט געווארן פארשריט אין די אימונאפענאטייפינג פון פעריפערישע בלוט מאָנאָנוקלעארע צעלן (PBMCs) און פראטעאמישע אנאליז פון עקסטראסעלולארע וועסיקלעס און פלאזמע. למשל, פּעריפערישע אימונע צעל סובטיפּעס (אַזאַ ווי CD8+T צעלן), הויך אויסדרוק פון אימונע טשעקפּוינט מאָלעקולן (אַזאַ ווי PD1 אויף פּעריפערישע CD8+T צעלן), און עלעוואַטעד לעוועלס פון פאַרשידענע פּראָטעאינען אין פּלאַזמע (אַזאַ ווי CXCL8, CXCL10, IL-6, IL-10, PRAP1, און VEGFA) קענען אַלע דינען ווי עפעקטיווע סופּפּלעמענץ צו ctDNA דינאַמישע קאָ ביאָמאַרקערס. דער מייַלע פון ​​די נייַע מעטהאָדס איז אַז זיי קענען עוואַליויִרן ענדערונגען אין די טומאָר (ענלעך צו ענדערונגען דעטעקטעד דורך ctDNA) און קענען אויך אַנטדעקן ענדערונגען אין די פּאַציענט 'ס אימונע סיסטעם.

ראַדיאָמיקס
די פּרעדיקטיוו פאַקטאָרן פון בילד דאַטן קענען עפעקטיוולי באַקומען די לימיטיישאַנז פון געוועב ביאָמאַרקער סאַמפּלינג און ביאָפּסי, און קענען אָבסערווירן די גאנצע טומאָר און מעגלעך אנדערע מעטאַסטאַטיק זייטלעך אין קיין צייט פונט. דעריבער, זיי קען ווערן אַ וויכטיק טייל פון ניט-ינווייסיוו דינאַמיש ביאָמאַרקערס אין דער צוקונפֿט. דעלטאַ ראַדיאָמיקס קענען קוואַנטיטאַטיוולי קאַלקיאַלייט די ענדערונגען אין קייפל טומאָר פֿעיִקייטן (אַזאַ ווי טומאָר גרייס) אין פאַרשידענע צייט פונקטן, אַזאַ ווי איידער און נאָך ICI באַהאַנדלונג, בעשאַס באַהאַנדלונג, און סאַבסאַקוואַנט נאָכפאָלגן. דעלטאַ ראַדיאָמיקס קענען ניט בלויז פאָרויסזאָגן ערשט אָדער קיין ענטפער צו פרי באַהאַנדלונג, אָבער אויך ידענטיפיצירן קונה קעגנשטעל צו ICI אין פאַקטיש-צייט און מאָניטאָר קיין ריקעראַנס נאָך גאַנץ רעמיסיע. די ימאַגינג מאָדעל דעוועלאָפּעד דורך מאַשין לערנען טעכנאָלאָגיע איז אפילו בעסער ווי די טראדיציאנעלן RECIST סטאַנדאַרט אין פּרעדיקטינג באַהאַנדלונג ענטפער און מעגלעך אַדווערס געשעענישן. קראַנט פאָרשונג ינדיקייץ אַז די ראַדיאָמיקס מאָדעלס האָבן אַ שטח אונטער די קורווע (AUC) פון אַרויף צו 0.8 צו 0.92 אין פּרעדיקטינג ימיון טעראַפּיע ענטפער.

נאך א מעלה פון ראדיאמיקס איז איר מעגלעכקייט צו גענוי אידענטיפיצירן פסעוודא פראגרעסיע. די ראדיאמיקס מאדעל קאנסטרואירט דורך מאשין לערנען קען עפעקטיוו אונטערשיידן צווישן אמת'ע און פאלשע פראגרעסיע דורך איבערמעסטן CT אדער PET דאטן פאר יעדן טומאר, אריינגערעכנט פאקטארן ווי פארעם, אינטענסיטעט, און טעקסטור, מיט אן AUC פון 0.79. די ראדיאמיקס מאדעלן קענען גענוצט ווערן אין דער צוקונפט צו פארמיידן א פריצייטיגע אפשטעל פון באהאנדלונג צוליב א אומרעכטן משפט פון קראנקהייט פראגרעסיע.

אינטעסטינאַלע מיקראָביאָטאַ
די ביאָמאַרקערס פון געדערעם מיקראָביאָטאַ ווערן ערוואַרטעט צו פאָרויסזאָגן די טעראַפּעווטישע רעאַקציע פון ​​ICI. פילע שטודיעס האָבן געוויזן אַז אַ ספּעציפֿישע געדערעם מיקראָביאָטאַ איז ענג פֿאַרבונדן מיט דער רעאַקציע פון ​​פֿאַרשידענע טיפּן ראַק צו ICI באַהאַנדלונג. למשל, אין פּאַציענטן מיט מעלאַנאָמאַ און לעבער ראַק, די שעפע פון ​​רומינאָקאָקאַסעאַע באַקטעריע איז פֿאַרבונדן מיט PD-1 ימיונאָטהעראַפּי רעאַקציע. אַקקערמאַנסיאַ מוסיניפילאַ ענריטשמענט איז געוויינטלעך אין פּאַציענטן מיט לעבער ראַק, לונג ראַק, אָדער ניר צעל קאַרסינאָמאַ, וואָס רעאַגירן גוט צו ICI באַהאַנדלונג.

דערצו, קען דער נייער מאַשין לערנען מאָדעל זיין אומאפהענגיק פון טומאָר טיפּן און פֿאַרבינדן ספּעציפֿישע געדערעם באַקטיריאַלע גענעראַ מיט דער טעראַפּעווטישער רעאַקציע פֿון אימונאָטעראַפּיע. אַנדערע שטודיעס האָבן אויך אַנטפּלעקט די ספּעציפֿישע ראָלע וואָס יחיד באַקטיריאַלע גרופּעס שפּילן אין רעגולירן דעם באַלעבאָס ימיון סיסטעם, ווייטער אויספֿאָרשנדיק ווי צו פאַרהיטן אָדער העכערן ימיון אַנטלויף פֿון ראַק צעלן.

נעאָאַדזשוואַנט טעראַפּיע
דינאמישע אפשאצונג פון טומאָר ביאָלאָגיע קען פירן ווייטערדיקע קלינישע באַהאַנדלונג סטראַטעגיעס. די נעאָאַדזשווואַנט טעראַפּיע פּראָצעס קען אפשאצן די טעראַפּעווטישע ווירקונג דורך פּאַטאַלאַדזשיקאַל רעמיסיע אין כירורגישע ספּעסאַמאַנז. אין דער באַהאַנדלונג פון מעלאַנאָמאַ, איז די ערשטיק פּאַטאַלאַדזשיקאַל ענטפער (MPR) פארבונדן מיט ריקעראַנס פריי ניצל קורס. אין דער PRADO פּראָצעס, באַשטימען די פאָרשער די ווייטערדיקע קלינישע אריינמישונג מיטלען, אַזאַ ווי כירורגיע און/אָדער אַדזשווואַנט טעראַפּיע, באַזירט אויף פּאַציענט-ספּעציפֿישע פּאַטאַלאַדזשיקאַל רעמיסיע דאַטן.

צווישן פארשידענע טיפן קענסער, פעלט נאך פארשידענע נייע אדזשווואנט טעראפיע אפציעס א קאפ-צו-קאפ פארגלייך. דעריבער, ווערט די ברירה צווישן אימונאטעראפיע מאנאטעראפיע אדער קאמבינאציע טעראפיע אפט באשלאסן צוזאמען דורך דעם באהאנדלענדן דאקטער און דעם פאציענט. איצט האבן פארשער אנטוויקלט אן אינטערפעראן גאמא (IFN גאמא) אייגנשאפט וואס אנטהאלט 10 גענען אלס א ביאמארקער פארן פאראויסזאגן פאטאלאגישע רעמיסיע אין מעלאנאמא נאך נעאדזשווואנט טעראפיע. זיי האבן ווייטער אינטעגרירט די אייגנשאפטן אין אן אלגאריטם צו אויסקלויבן פאציענטן מיט שטארקע אדער שוואכע רעאקציעס צו נעאדזשווואנט טעראפיע. אין א נאכפאלג שטודיע גערופן DONIMI, האבן פארשער גענוצט דעם סקאר, קאמבינירט מיט מער קאמפליצירטע אנאליז, נישט נאר צו פאראויסזאגן באהאנדלונג רעאקציע, נאר אויך צו באשטימען וועלכע שטאפל III מעלאנאמא פאציענטן דארפן די צוגאב פון היסטאן דעאצעטילאז אינהיביטארן (HDACi) צו פארשטארקן רעאקציע צו נעאדזשווואנט ICI באהאנדלונג.

טומאָר מאָדעל דערייווד פון פּאַטיענץ
אין וויטראָ טומאָר מאָדעלן האָבן דעם פּאָטענציאַל צו פאָרויסזאָגן פּאַציענט-ספּעציפֿישע רעאַקציעס. ניט ווי די אין וויטראָ פּלאַטפאָרמע געניצט פֿאַר מעדיצין-רעאַקציע ספּעקטרום אַנאַליז פון העמאַטאָלאָגישע מאַליגנאַנסיעס, סאָלידע טומאָרן שטייען פֿאַר גרעסערע אַרויסרופן רעכט צו זייער יינציקער טומאָר מיקראָסטרוקטור און טומאָר ימיון ינטעראַקשאַנז. פּשוט טומאָר צעל קולטור קען ניט לייכט רעפּליקירן די קאָמפּלעקס פֿעיִקייטן. אין דעם פאַל, טומאָר-ווי אָרגאַנען אָדער אָרגאַן טשיפּס וואָס שטאַמען פֿון פּאַציענטן קענען קאָמפּענסירן פֿאַר די סטרוקטורעלע לימיטיישאַנז, ווייַל זיי קענען פּרעזערווירן די אָריגינעלע טומאָר צעל סטרוקטור און סימולירן ינטעראַקשאַנז מיט לימפאָיד און מיעלאָיד ימיון סעלז צו עוואַלויִרן ICI רעאַקציעס אין אַ פּאַציענט-ספּעציפֿיש שטייגער, דערמיט מער אַקיעראַט רעפּראָדוצירן ביאָלאָגישע פֿעיִקייטן אין אַ מער רעאַליסטיש דריי-דימענסיאָנאַל סביבה.

עטלעכע דורכברוך שטודיעס אין כינע און די פאראייניגטע שטאטן האבן אנגענומען דעם נייעם הויך-געטרייע דריי-דימענסיאנאלן אין וויטרא טומאר מאָדעל. די רעזולטאטן ווייזן אז די מאָדעלן קענען עפעקטיוו פאָרויסזאָגן די רעאַקציע פון ​​לונג ראַק, קאָלאָן ראַק, ברוסט ראַק, מעלאַנאָמאַ און אנדערע טומאָרן צו ICI. דאָס לייגט דעם יסוד פֿאַר ווייטערדיקע וועראַפייינג און סטאַנדאַרדיזאַציע פון ​​די פאָרויסזאָגן פאָרשטעלונג פון די מאָדעלן.