נייעס

געמישטע היפּערליפּידעמיאַ איז כאַראַקטעריזירט דורך עלעוואַטעד פּלאַזמע לעוועלס פון נידעריק-דענסיטי ליפּאָפּראָטעינס (LDL) און טריגליסעריד-רייַך ליפּאָפּראָטעינס, וואָס פירט צו אַ געוואקסענעם ריזיקירן פון אַטעראָסקלעראָטיש קאַרדיאָווואַסקיאַלער קרענק אין דעם פּאַציענט באַפעלקערונג.
ANGPTL3 אינהיביטירט ליפאפראטין ליפאזע און ענדאָסעפּיאַזע, ווי אויך לעבער אויפנעמען פון טריגליסעריד-רייכע ליפאפראטין. טרעגער פון די ANGPTL3 אינאקטיווירטע וואַריאַנט האָבן געהאַט נידעריקערע לעוועלס פון טריגליסערידן, LDL כאָלעסטעראָל, הויך-דענסיטי ליפאפראטין (HDL) כאָלעסטעראָל, און ניט-HDL כאָלעסטעראָל, ווי אויך אַ נידעריקער ריזיקירן פון אַטעראָסקלעראָטיש קאַרדיאָווואַסקולאַר קרענק. זאָדאַסיראַן איז אַ קליין ינטערפירינג RNA (RNAi) מעדיצין וואָס צילט ANGPTL3 אויסדרוק אין דער לעבער.

געמישטע היפּערליפּידעמיאַ באַציט זיך צו עלעוואַטעד לעוועלס פון נידעריק-דענסיטי ליפּאָפּראָטעין כאָלעסטעראָל (LDL-C) און טריגליסעריד-רייַך ליפּאָפּראָטעינס. טריגליסעריד-רייַך ליפּאָפּראָטעינס (אַרייַנגערעכנט כילאָמיקראָנס, זייער נידעריק-דענסיטי ליפּאָפּראָטעינס (VLDL), און רעזידועל כאָלעסטעראָל) שפּילן אַ וויכטיקע ראָלע אין דער אַנטוויקלונג פון אַטהעראָסקלעראָטיק קראַנקייט. עס איז נישטאָ קיין עפעקטיוו באַהאַנדלונג פֿאַר געמישטע היפּערליפּידעמיאַ.
באַטעס זענען באַקאַנט צו רעדוצירן טריגליסעריד (TG) לעוועלס, אָבער די רעדוקציע איז באַגרענעצט. אין דער זעלבער צייט, TG נידעריגערע מעדיקאַמענטן אַרייַנגערעכנט באַטעס (אַזאַ ווי עיקאָסאַפּענטאַענאָיק עסיק זויער, אאז"וו) האָבן קיין באַטייטיק ווירקונג אויף דעם ריזיקירן פון אַטעראָסקלעראָטישער קראַנקייט געפֿירט דורך עלעוואַטעד רעזידועל כאָלעסטעראָל לעוועלס. אין דערצו, פריערדיקע שטודיעס אין פּאַטיענץ שוין נעמען סטאַטינס האָבן געוויזן אַז קאָמבינאַציע TG-נידעריגערע מעדיקאַמענטן טאָן ניט רעדוצירן דעם ריזיקירן פון קאַרדיאָווואַסקולאַר געשעענישן. די סיבות מאַכן די באַהאַנדלונג פון געמישט כייפּערליפּידעמיאַ זייער שווער.
ANGPTL3 (אַנגיאָפּאָיעטין-ווי פּראָטעין 3) רעגולירט ליפּידן און ליפּאָפּראָטעין מעטאַבאָליזם, אַרייַנגערעכנט TG און ניט-הויך-דענסיטי ליפּאָפּראָטעין כאָלעסטעראָל (HDL-C), דורך ריווערסאַבלי ינכיבאַטינג ליפּאָפּראָטעין ליפּאַסע, ענדאָסעפּיאַזע, און נידעריק-דענסיטי ליפּאָפּראָטעין (LDL) רעצעפּטאָר-אָפּהענגיק לעבער ליפּאָפּראָטעין אַפּטייק. עס איז געפֿונען געוואָרן אַז די ANGPTL3 ינאַקטיוויישאַן וואַריאַנט פירט צו געוואקסן ליפּאָפּראָטעין ליפּאַסע און ענדאָסעפּיאַזע טעטיקייט, וואָס אין קער פירט צו נידעריק פּלאַזמע ליפּאָפּראָטעין לעוועלס אין רובֿ קאַסעס, די אַרייַננעמען טריגליסעריד-רייַך ליפּאָפּראָטעינס (למשל טשילאָמיקראָנס, רעזידועל כאָלעסטעראָל, VLDL, מיטל-דענסיטי ליפּאָפּראָטעין [IDL]), LDL, הויך-דענסיטי ליפּאָפּראָטעין (HDL), ליפּאָפּראָטעין (a), און זייער כאָלעסטעראָל קאַמפּאָונאַנץ. העטעראָזיגאָוס מענטשן וואָס טראָגן דעם וואַריאַנט האָבן אַ בעערעך 40% רידוסט ריזיקירן פון אַטעראָסקלעראָטיק קרענק, און קיין אַדווערס קליניש פענאָטיפּ איז געפֿונען געוואָרן. ANGPTL3 איז אויסגעדריקט אין דער לעבער, און דזשין סיילענסינג טעראַפּיעס וואָס צילן זיין mRNA, באַקאַנט ווי קליין ינטערפירינג RNA (siRNA) דרוגס, זענען אַ פּראַמאַסינג כייבריד באַהאַנדלונג פֿאַר כייפּערליפּידעמיאַ.
דעם 12טן סעפטעמבער, 2024, האט דער ניו ענגלאנד זשורנאל אף מעדיצין (NEJM) ארויסגעגעבן א ARCHES 2 שטודיע וואס באשטעטיגט אז די siRNA מעדיצין זאָדאַסיראַן האט באַדייטנד רעדוצירט טריגליצרידע לעוועלס אין פּאַציענטן מיט געמישטע היפּערליפּידעמיע [1]. ARCHES-2 איז א טאָפּל-בלינדע, פּלאַסיבאָ-קאָנטראָלירטע, דאָזע-קייט עקספּלאָראַציע פאַזע 2ב שטודיע. א סך הכל פון 204 פּאַציענטן מיט געמישטע היפּערליפּידעמיע (פאסטן טריגליצרידע לעוועלס 150-499 מג/דל, LDL-C לעוועלס ³70 מג/דל אדער נישט-HDL-C לעוועלס ³100 מג/דל) זענען איינגעשריבן געוואָרן. זיי זענען צעטיילט געוואָרן אין זאָדאַסיראַן 50 מג גרופּע, 100 מג גרופּע, 200 מג גרופּע און פּלאַסיבאָ קאָנטראָל גרופּע. פּאַציענטן האָבן באַקומען סובקוטאַנע ינדזשעקשאַנז אין וואָך 1 און 12, און האָבן באַקומען נאָכפאָלגן-פּראָפילאַקסיס ביז וואָך 36.
דער ערשטיקער ענדפּוינט איז געווען די פּראָצענט ענדערונג אין TG פון באַזעלינע ביז וואָך 24. די שטודיע האט געפונען אַז ביז וואָך 24, זענען TG לעוועלס אין דער זאָדאַסיראַן גרופּע באַדייטנד רידוסט געוואָרן אין אַ דאָזע-אָפּהענגיקן וועג (TG לעוועלס אין יעדער דאָזע גרופּע זענען רידוסט געוואָרן מיט 51, 57 און 63 פּראָצענט פונקטן, ריספּעקטיוולי, קאַמפּערד מיט יענע אין דער פּלאַסעבאָ גרופּע) (P<0.001 פֿאַר אַלע פאַרגלייַכן). ANGPTL3 איז אויך געפאלן מיט 54 פּראָצענט פונקטן, 70 פּראָצענט פונקטן און 74 פּראָצענט פונקטן, ריספּעקטיוולי. ניט-hdl-c לעוועלס זענען געפאלן מיט 29 פּראָצענט פונקטן, 29 פּראָצענט פונקטן, און 36 פּראָצענט פונקטן, אַפּאָליפּאָפּראָטעין B לעוועלס זענען געפאלן מיט 19 פּראָצענט פונקטן, 15 פּראָצענט פונקטן, און 22 פּראָצענט פונקטן, און LDL-C לעוועלס זענען געפאלן מיט 16 פּראָצענט פונקטן, 14 פּראָצענט פונקטן, און 20 פּראָצענט פונקטן, ריספּעקטיוולי, און די רעזולטאַטן האָבן זיך אָנגעהאַלטן ביז דער 36סטער וואָך. אין וואָך 24, זאָדאַסיראַן...
ביי 88% פון פּאַציענטן אין דער 200 מג גרופּע, איז פאַסטינג טריגליסערין געפֿאַלן צו דער נאָרמאַלער ראַנגע.

רויטע פײַלן אויף טעג 1 און 12 ווײַזן אויף זאָדאַסיראַן אָדער פּלאַסיבאָ אַדמיניסטראַציע.

פאסטן TG לעוועלס זענען געפאלן צו נאָרמאַל ביי וואָך 24 (150
מג/דל אדער ווייניגער)
יעדע זייל רעפּרעזענטירט איין פּאַציענט.

די שטודיע האט אויך באמערקט אז זאָטאַסיראַן איז געווען זיכער אין אלע דאָזע גרופּעס, מיט בלויז 2 פּאַציענטן וואָס האָבן אויפגעהערט די שטודיע צוליב נעגאַטיווע געשעענישן (1 אין דער פּלאַסעבאָ גרופּע און 1 אין דער 100 מג זאָטאַסיראַן גרופּע). אַלע ערנסטע נעגאַטיווע געשעענישן אין דער זאָטאַסיראַן גרופּע האָבן זיך ערהוילט ביזן סוף פון דער שטודיע, און עס איז געווען איין טויט אין דער פּלאַסעבאָ גרופּע. די איינציקע נעגאַטיווע געשעעניש פון זאָרג איז געווען אַ פאַרגרעסערונג אין HBA1c אין דער 200 מג זאָטאַסיראַן גרופּע קאַמפּערד מיט פּלאַסעבאָ (דורכשניטלעכע ענדערונג פון באַזעלינע צו וואָך 24 [±SD], 0.38±0.66% קעגן -0.03±0.88% אין פּאַציענטן מיט פאַר-עקסיסטירנדיקער צוקערקרענק). פּאַציענטן אָן צוקערקרענק זענען געווען 0.12±0.19% קעגן -0.03±0.19%).
באַזונדער, כּמעט אַלע פּאַציענטן אין דער שטודיע (96%) זענען באַהאַנדלט געוואָרן מיט סטאַטינס (37% פון וועלכע זענען געווען הויך-דאָזע סטאַטינס), 1% זענען באַהאַנדלט געוואָרן מיט אַ פּראָפּראָטעין-קאָנווערטינג ענזיים סובטיליסין 9 אינהיביטאָר (PCSK9i), און 21% זענען באַהאַנדלט געוואָרן מיט פיבראַטעס. דעריבער, די צוגאב פון זאָדאַסיראַן אויף דער באַזע פון ​​​​די קראַנט קאַנווענשאַנאַל באַהאַנדלונג רעזשים נאָך דערגרייכט באַטייטיק ליפּיד-לאָוערינג יפעקס, וואָס גיט אַ נייַע רעזשים פֿאַר די באַהאַנדלונג פון געמישט כייפּערליפּידעמיאַ אין דער צוקונפֿט.
ביי וואָך 24, די מאַקסימום דאָזע פון ​​200 מג פון זאָטאַסיראַן אין דער שטודיע האט רידוסט רעזידועל כאָלעסטעראָל לעוועלס מיט 34.4 מג/דל קאַמפּערד צו פּלאַסיבאָ. באַזירט אויף קראַנט מאָדעלס, איז די רעדוקציע געריכט צו רעדוצירן הויפּט קאַרדיאַק אַדווערס געשעענישן מיט 20 פּראָצענט. זאָדאַסיראַן האט די פּאָטענציעל צו זיין געניצט ווי אַ מאָנאָטהעראַפּי פֿאַר אַלע ליפּאָפּראָטעין קאָמפּאָנענטן צו רעדוצירן די ריזיקירן פון קאַרדיאָווואַסקיאַלער געשעענישן אין פּאַטיענץ. ווייטערדיקע פאָרשונג איז דעריבער נייטיק צו באַשטימען די פּאָטענציעל פון דעם מעדיצין אין רעדוצירן די ריזיקירן פון אַטעראָסקלעראָטיש קרענק.
די פאַזע 2b, טאָפּל-בלינד, ראַנדאָמיזעד, פּלאַסעבאָ-קאָנטראָלירטע MUIR שטודיע, פאַרעפֿנטלעכט גלײַכצײַטיק אין NEJM, האָט גענוצט נאָך אַ siRNA מעדיצין, פּלאָזאַסיראַן, צו באַהאַנדלען געמישטע היפּערליפּידעמיאַ [2]. פּלאָזאַסיראַן איז דיזיינד צו רעדוצירן די אויסדרוק פון APOC3, די גענע וואָס קאָדירט אַפּאָליפּאָפּראָטעין C3 (APOC3), אַ רעגולאַטאָר פון TG מעטאַבאָליזם, אין דער לעבער, דערמיט רעדוצירן TG און רעזידועל כאָלעסטעראָל לעוועלס. די רעדוקציעס אין TG און רעזידועל כאָלעסטעראָל לעוועלס באמערקט אין דער שטודיע זענען געווען ענלעך צו די געפֿונען אין דער ARCHES-2 שטודיע. דעריבער, עס איז ספּעקולירט אַז אין פּאַטיענץ מיט געמישטע היפּערליפּידעמיאַ, די צוויי דרוגס האָבן ענלעך יפעקס אין רעדוצירן די מדרגה פון טריגליסעריד-רייַך ליפּאָפּראָטעין און רעזידועל כאָלעסטעראָל.
די רעזולטאַטן פון די צוויי siRNA שטודיעס ווייַזן אַז דאָס איז אַ זייער פּראַמישינג קלאַס פון דרוגס וואָס וועט ברענגען נייַע אָפּציעס פֿאַר דער באַהאַנדלונג פון געמישט היפּערליפּידעמיאַ און פֿאַרבעסערן קאַרדיאָווואַסקיאַלער רעזולטאַטן אין פּאַטיענץ.