נייעס

כאָטש רעלאַטיוו זעלטן, איז די אַלגעמיינע אינצידענץ פון ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש אַרום 1 אין יעדע 5,000 לעבעדיקע געבורטן. אין דערצו, פון די כּמעט 70 באַקאַנטע ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש דיסאָרדערס, 70% ווירקן אויף די צענטראַלע נערווען סיסטעם. די איין-גענע דיסאָרדערס פאַרשאַפן ליזאָסאָמאַל דיספונקציע, ריזאַלטינג אין מעטאַבאַליק ינסטאַביליטי, דיסרעגולאַטיאָן פון די מאַמעליאַן ציל פּראָטעין פון ראַפּאַמיסין (mTOR, וואָס נאָרמאַלי ינכיבאַץ אָנצינדונג), ימפּערד אַוטאָפאַגי, און נערוו צעל טויט. עטלעכע טעראַפּיעס וואָס צילן די אַנדערלייינג פּאַטאַלאַדזשיק מעקאַניזאַמז פון ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש קרענק זענען באוויליקט געוואָרן אָדער זענען אונטער אַנטוויקלונג, אַרייַנגערעכנט ענזיים פאַרבייַט טעראַפּיע, סאַבסטראַט רעדוקציע טעראַפּיע, מאָלעקולאַר שאַפּעראָן טעראַפּיע, דזשין טעראַפּיע, דזשין עדיטינג, און נעוראָפּראָטעקטיוו טעראַפּיע.

נימאַן-פּיק קרענק טיפּ C איז אַ ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש צעלולאַרע כאָלעסטעראָל טראַנספּאָרט דיסאָרדער געפֿירט דורך ביאַלעלישע מוטאַציעס אין אָדער NPC1 (95%) אָדער NPC2 (5%). די סימפּטאָמס פון טיפּ C פון נימאַן-פּיק קרענק אַרייַננעמען אַ שנעל, פאַטאַל נעוראָלאָגיש אַראָפּגאַנג אין קינדשאַפט, בשעת די שפּעט יוגנטלעך, יוגנטלעך און דערוואַקסענע אָנסעט פארמען אַרייַננעמען ספּלענאָמעגאַלי, סופּראַנוקלעאַר בליק פּאַראַליסיס און סערעבעללאַר אַטאַקסיאַ, דיסאַרטיקולאַציע, און פּראָגרעסיוו דעמענץ.

אין דעם אויסגאבע פון ​​דעם זשורנאל, באריכטן ברעמאָוואַ-ערטל און אַנדערע די רעזולטאַטן פון אַ טאָפּל-בלינד, פּלאַסעבאָ-קאָנטראָלירט, קראָסאָוווער פּראָצעס. די פּראָצעס האָט גענוצט אַ פּאָטענציעלן נעוראָפּראָטעקטיוו אַגענט, דעם אַמינאָ זויער אַנאַלאָג N-אַצעטיל-L-לוצין (NALL), צו באַהאַנדלען נימאַן-פּיק קרענק טיפּ C. זיי האָבן רעקרוטירט 60 סימפּטאָמאַטיש יוגנטלעכע און דערוואַקסענע פּאַציענטן און די רעזולטאַטן האָבן געוויזן אַ באַדייטנדיקע פֿאַרבעסערונג אין דעם גאַנצן כעזשבן (פּרימערי ענדפּוינט) פון דער אַטאַקסיאַ אַסעסמענט און רייטינג סקאַלע.

די קלינישע שטודיעס פון N-אַצעטיל-DL-לוצין (טאַנגאַניל), אַ ראַסעמיק פון NALL און n-אַצעטיל-D-לוצין, ויסקומען צו זיין לאַרגעלי געטריבן דורך דערפאַרונג: דער מעכאַניזם פון קאַמף איז נישט קלאָר דערקלערט געוואָרן. N-אַצעטיל-dl-לוצין איז באַשטעטיקט געוואָרן פֿאַר דער באַהאַנדלונג פון אַקוטע ווערטיגאָ זינט די 1950ער יאָרן; כייַע מאָדעלן פֿאָרשלאָגן אַז די מעדיצין אַרבעט דורך ריבאַלאַנסינג די אָוווערפּאָלאַריזאַציע און דעפּאָלאַריזאַציע פון ​​מעדיאַל וועסטיבולאַר נעוראָנען. דערנאָך, האָבן Strupp et al. געמאָלדן די רעזולטאַטן פון אַ קורץ-טערמין שטודיע אין וועלכער זיי האָבן באמערקט פֿאַרבעסערונגען אין סימפּטאָמס אין 13 פּאַציענטן מיט דעגענעראַטיוו סערעבעלאַר אַטאַקסיאַ פון פֿאַרשידענע עטיאָלאָגיעס, געפינסן וואָס האָבן ווידער אָנגעצונדן אינטערעס אין קוקן אויף די מעדיצין ווידער.

דער מעכאניזם דורך וועלכן n-אַצעטיל-DL-לוצין פֿאַרבעסערט נערוו פֿונקציע איז נאָך נישט קלאָר, אָבער די רעזולטאַטן אין צוויי מויז מאָדעלן, איינער פֿון נימאַן-פּיק קרענק טיפּ C און דער אַנדערער פֿון GM2 גאַנגליאָסיד סטאָרידזש דיסאָרדער וואַריאַנט O (סאַנדהאָף קרענק), נאָך אַ נעוראָדעגענעראַטיוו ליזאָסאָמאַל קרענק, האָבן געפֿירט צו אַ ווענדן זיך צו NALL. ספּעציפֿיש, די איבערלעבענס-צייט פֿון Npc1-/- מײַז באַהאַנדלט מיט n-אַצעטיל-DL-לוצין אָדער NALL (L-ענאַנטיאָמערן) האָט זיך פֿאַרבעסערט, בשעת די איבערלעבענס-צייט פֿון מײַז באַהאַנדלט מיט n-אַצעטיל-D-לוצין (D-ענאַנטיאָמערן) האָט זיך נישט פֿאַרבעסערט, וואָס סאַגדזשעסטירט אַז NALL איז די אַקטיווע פֿאָרעם פֿון דער מעדיצין. אין אַ ענלעכער שטודיע פֿון GM2 גאַנגליאָסיד סטאָרידזש דיסאָרדער וואַריאַנט O (Hexb-/-), האָט n-אַצעטיל-DL-לוצין רעזולטירט אין אַ באַשיידענער אָבער באַדײַטנדיקער פֿאַרלענגערונג פֿון לעבן אין מײַז.

כדי צו אויספארשן דעם מעכאניזם פון קאַמף פון n-אַצעטיל-DL-לעוסין, האָבן די פאָרשער אויסגעפאָרשט דעם מעטאַבאַלישן וועג פון לעוסין דורך מעסטן מעטאַבאָליטן אין די סערעבעלאַרע געוועבן פון די מוטאַנטע חיות. אין אַ וואַריאַנט O מאָדעל פון GM2 גאַנגליאָסייד סטאָרידזש דיסאָרדער, נאָרמאַליזירט n-אַצעטיל-DL-לעוסין גלוקאָזע און גלוטאַמאַט מעטאַבאָליזם, פאַרגרעסערט אויטאָפאַגיע, און פאַרגרעסערט לעוועלס פון סופּעראָקסייד דיסמוטאַזע (אַן אַקטיווער זויערשטאָף סקאַווערדזשער). אין דעם C מאָדעל פון נימאַן-פּיק קרענק, זענען ענדערונגען אין גלוקאָזע און אַנטיאַקסאַדאַנט מעטאַבאָליזם און פֿאַרבעסערונגען אין מיטאָטשאָנדריאַל ענערגיע מעטאַבאָליזם באמערקט געוואָרן. כאָטש L-לעוסין איז אַ שטאַרקער mTOR אַקטיוואַטאָר, איז נישט געווען קיין ענדערונג אין דעם לעוועל אָדער פאָספאָרילאַציע פון ​​mTOR נאָך באַהאַנדלונג מיט n-אַצעטיל-DL-לעוסין אָדער זייַנע ענאַנטיאָמערן אין ביידע מויז מאָדעלן.

דער נעוראָפּראָטעקטיוו עפֿעקט פֿון NALL איז באַאָבאַכטעט געוואָרן אין אַ מויז מאָדעל פֿון קאָרטיקאַל אימפּינגמענט-אינדוצירטער מוח-שאָדן. די עפֿעקטן אַרייַננעמען פֿאַרמינערן נעוראָ-ינפֿלאַמאַטאָרישע מאַרקערס, רעדוצירן קאָרטיקאַל צעל טויט, און פֿאַרבעסערן אַוטאָפֿאַגי פֿלוס. נאָך NALL באַהאַנדלונג, זענען די מאָטאָרישע און קאַגניטיווע פֿונקציעס פֿון די פֿאַרוואונדעטע מײַז צוריקגעשטעלט געוואָרן און די לעזיע גרייס איז פֿאַרקלענערט געוואָרן.

די אָנצינדונגס-רעאַקציע פֿון דעם צענטראַלן נערוון-סיסטעם איז דער כאַראַקטעריסטיק פֿון רובֿ נעוראָדעגענעראַטיווע ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש-קרענקען. אויב מען קען רעדוצירן נעוראָ-אָנצינדונג מיט NALL באַהאַנדלונג, קען מען פֿאַרבעסערן די קלינישע סימפּטאָמען פֿון פֿילע, אויב נישט אַלע, נעוראָדעגענעראַטיווע ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש-קרענקען. ווי די שטודיע ווײַזט, ווערט אויך ערוואַרטעט אַז NALL וועט האָבן סינערגיעס מיט אַנדערע טעראַפּיעס פֿאַר ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש-קרענקען.

פילע ליזאָסאָמאַל סטאָרידזש דיסאָרדערס זענען אויך פֿאַרבונדן מיט סערעבעללאַר אַטאַקסיאַ. לויט אַן אינטערנאַציאָנאַלע שטודיע מיט קינדער און דערוואַקסענע מיט GM2 גאַנגליאָסייד סטאָרידזש דיסאָרדערס (טיי-סאַקס קרענק און סאַנדהאָף קרענק), איז אַטאַקסיאַ רעדוצירט געוואָרן און פיין מאָטאָר קאָאָרדינאַציע פֿאַרבעסערט געוואָרן נאָך NALL באַהאַנדלונג. אָבער, אַ גרויסע, מולטיסענטער, טאָפּל-בלינד, ראַנדאָמיזעד, פּלאַסעבאָ-קאַנטראָולד פּראָצעס האָט געוויזן אַז n-אַסעטיל-DL-לוצין איז נישט קליניש עפעקטיוו אין פּאַטיענץ מיט געמישט (ינכערייטיד, ניט-ינכערייטיד, און אַנעקלערייטיד) סערעבעללאַר אַטאַקסיאַ. די דערפינדונג סאַגדזשעסץ אַז עפעקטיווקייט קען נאָר זיין באמערקט אין טריאַלס מיט פּאַטיענץ מיט ירושה סערעבעללאַר אַטאַקסיאַ און די פֿאַרבונדענע מעקאַניזאַמז פון קאַמף אַנאַלייזד. אין אַדישאַן, ווייַל NALL רעדוצירט נעוראָינפלאַממאַציע, וואָס קען פירן צו טראַוומאַטיש מאַרך שאָדן, טריאַלס פון NALL פֿאַר די באַהאַנדלונג פון טראַוומאַטיש מאַרך שאָדן קען זיין באַטראַכט.