נייעס

נישט-קליינע צעל לונג קענסער (NSCLC) איז פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר אַרום 80%-85% פֿון דער גאַנצער צאָל לונג קענסערס, און כירורגישע רעזעקציע איז די מערסט עפֿעקטיווע מיטל פֿאַר דער ראַדיקאַלער באַהאַנדלונג פֿון פֿרי NSCLC. אָבער, מיט בלויז אַ 15% רעדוקציע אין ריקעראַנס און אַ 5% פֿאַרבעסערונג אין 5-יאָר איבערלעבונג נאָך פּעריאָפּעראַטיווע כעמאָטעראַפּיע, איז דאָ אַ ריזיקע נישט-געפֿילטע קלינישע נויט.

פּעריאָפּעראַטיווע ימיונאָטהעראַפּיע פֿאַר NSCLC איז אַ נייַער פאָרשונג האָטספּאָט אין די לעצטע יאָרן, און די רעזולטאַטן פון אַ צאָל פאַסע 3 ראַנדאָמיזעד קאַנטראָולד טריאַלס האָבן פעסטגעשטעלט די וויכטיקע פּאָזיציע פון ​​פּעריאָפּעראַטיווע ימיונאָטהעראַפּיע.

אימונאָטהעראַפּיע פֿאַר פּאַציענטן מיט אָפּערירבאַרן פרי-שטאַפּל נישט-קליין צעל לונג ראַק (NSCLC) האָט געמאַכט באַדייטנדיקע פּראָגרעס אין די לעצטע יאָרן, און די באַהאַנדלונג סטראַטעגיע ניט בלויז פאַרלענגערט די איבערלעבונג פון פּאַציענטן, אָבער אויך פֿאַרבעסערט די קוואַליטעט פון לעבן, פּראַוויידינג אַן עפעקטיוו דערגאַנצונג צו טראַדיציאָנעל כירורגיע.

דעפּענדינג אויף ווען אימונאָטעראַפּיע ווערט געגעבן, זענען דאָ דריי הויפּט מוסטערן פון אימונאָטעראַפּיע אין דער באַהאַנדלונג פון אָפּעראַבל פרי-פאַזע NSCLC:

1. נעאָאַדזשוואַנט אימונאָטהעראַפּיע אַליין: אימונאָטהעראַפּיע ווערט דורכגעפירט איידער כירורגיע צו רעדוצירן די גרייס פון דעם טומאָר און רעדוצירן דעם ריזיקאָ פון ריקעראַנס. די טשעקמייט 816 שטודיע [1] האט געוויזן אַז אימונאָטהעראַפּיע צוזאַמען מיט כעמאָטעראַפּיע האט באַדייטנד פֿאַרבעסערט געשעעניש-פֿרייַ איבערלעבונג (EFS) אין דער נעאָאַדזשוואַנט פֿאַזע קאַמפּערד צו כעמאָטעראַפּיע אַליין. אין דערצו, קען נעאָאַדזשוואַנט אימונאָטהעראַפּיע אויך רעדוצירן די ריקעראַנס קורס בשעת עס פֿאַרבעסערט די פּאַטאַלאַדזשיקאַל גאַנץ רעספּאָנס קורס (pCR) פון פּאַציענטן, דערמיט רעדוצירן די ליקעליהאָאָד פון פּאָסטאָפּעראַטיווע ריקעראַנס.
2. פּעריאָפּעראַטיווע אימונאָטעראַפּיע (נעאָאַדדזשוואַנט + אַדדזשוואַנט): אין דעם מאָדע, ווערט אימונאָטעראַפּיע אַדמיניסטרירט איידער און נאָך כירורגיע צו מאַקסאַמיזירן איר אַנטי-טומאָר ווירקונג און ווייטער אַוועקנעמען די מינימאַלע רעשטלעך לעזשאַנז נאָך כירורגיע. די הויפּט ציל פון דעם באַהאַנדלונג מאָדעל איז צו פֿאַרבעסערן לאַנג-טערמין ניצל און היילן ראַטעס פֿאַר טומאָר פּאַטיענץ דורך קאַמביינינג אימונאָטעראַפּיע אין די נעאָאַדדזשוואַנט (פּרע-אָפּעראַטיווע) און אַדדזשוואַנט (פּאָסט-אָפּעראַטיווע) סטאַגעס. קיקינאָוט 671 איז אַ פארשטייער פון דעם מאָדעל [2]. ווי די איינציקע ראַנדאַמייזד קאַנטראָולד פּראָצעס (RCT) מיט positive EFS און OS ענדפּוינץ, האָט עס עוואַלואַטעד די עפעקטיווקייט פון פּאַליזומאַב קאַמביינד מיט כעמאָטעראַפּיע אין פּעריאָפּעראַטיוולי רעסעקטאַבאַל סטאַגע Ⅱ, ⅢA, און ⅢB (N2) NSCLC פּאַטיענץ. קאַמפּערד מיט כעמאָטעראַפּיע אַליין, האָט פּעמבראָליזומאַב קאַמביינד מיט כעמאָטעראַפּיע פאַרלענגערט די מעדיאַן EFS מיט 2.5 יאָר און רידוסט די ריזיקירן פון קראַנקייט פּראָגרעס, ריקעראַנס, אָדער טויט מיט 41%; KEYNOTE-671 איז אויך געווען די ערשטע אימונאָטעראַפּיע שטודיע צו ווייַזן אַן אַלגעמיינע ניצל (OS) נוץ אין רעסעקטאַבאַל NSCLC, מיט אַ 28% רעדוקציע אין די ריזיקירן פון טויט (HR, 0.72), אַ מיילשטיין אין נעאָאַדזשווואַנט און אַדזשווואַנט אימונאָטעראַפּיע פֿאַר אָפּעראַבל פרי-פאַזע NSCLC.

3. אדזשווואַנטע אימונאָטהעראַפּיע אַליין: אין דעם מאָדע, האָבן פּאַציענטן נישט באַקומען מעדיקאַמענט באַהאַנדלונג איידער כירורגיע, און אימונאָדראַגס זענען געניצט געוואָרן נאָך כירורגיע צו פאַרמייַדן די ריקעראַנס פון רעשטלעך טומאָרס, וואָס איז פּאַסיק פֿאַר פּאַציענטן מיט הויך ריקעראַנס ריזיקירן. די IMpower010 שטודיע האָט עוואַלויִרט די עפיקאַסי פון פּאָסטאָפּעראַטיווע אדזשווואַנטע אַטיליזומאַב קעגן אָפּטימאַל שטיצנדיק טעראַפּיע אין פּאַציענטן מיט גאָר רעזעקטעד סטאַגע IB צו IIIA (AJCC 7טע אויסגאַבע) NSCLC [3]. די רעזולטאַטן האָבן געוויזן אַז אַדזשונקט טעראַפּיע מיט אַטיליזומאַב האָט באַדייטנד פאַרלענגערט קראַנקהייט-פֿרייַ איבערלעבונג (DFS) אין PD-L1 positive פּאַציענטן אין סטאַגע ⅱ צו ⅢA. אין דערצו, די KEYNOTE-091/PEARLS שטודיע האָט עוואַלויִרט די ווירקונג פון פּעמבראָליזומאַב ווי אַדזשונקטיוו טעראַפּיע אין גאָר רעזעקטעד פּאַציענטן מיט סטאַגע IB צו IIIA NSCLC [4]. פּאַבאָליזומאַב איז באַדייטנד פאַרלענגערט געוואָרן אין דער אַלגעמיינער באַפעלקערונג (HR, 0.76), מיט אַ מעדיאַן DFS פון 53.6 חדשים אין דער פּאַבאָליזומאַב גרופּע און 42 חדשים אין דער פּלאַסעבאָ גרופּע. אין דער סובגרופע פון ​​פּאַציענטן מיט PD-L1 טומאָר פּראָפּאָרציע סקאָר (TPS) ≥50%, כאָטש די DFS איז געווען פאַרלענגערט אין דער פּאַבאָליזומאַב גרופּע, איז דער חילוק צווישן די צוויי גרופּעס נישט געווען סטאַטיסטיש באַטייַטיק צוליב דעם רעלאַטיוו קליינעם מוסטער גרייס, און אַ לענגערע נאָכפאָלגונג איז געווען נייטיק צו באַשטעטיקן.

לויט צי אימונאָטעראַפּיע ווערט קאָמבינירט מיט אַנדערע מעדיקאַמענטן אָדער טעראַפּעווטישע מיטלען און די קאָמבינאַציע מאָדע, קען די פּראָגראַם פון נעאָאַדזשוואַנט אימונאָטעראַפּיע און אַדזשוואַנט אימונאָטעראַפּיע ווערן צעטיילט אין די פאלגענדע דריי הויפּט מאָדעס:

1. איינציקע אימונאָטעראַפּיע: די סארט טעראַפּיע נעמט אַרײַן שטודיעס ווי LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6], און ANVIL [7], וואָס ווערן כאַראַקטעריזירט דורך דער נוצֿונג פֿון איינציקע אימונאָטעראַפּיע מעדיקאַמענטן ווי (נײַע) אַדזשוווואַנט טעראַפּיע.
2. קאָמבינאַציע פֿון אימונאָטעראַפּיע און כעמאָטעראַפּיע: אַזעלכע שטודיעס אַרייַננעמען KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11], און IMpower030 [12]. די שטודיעס האָבן געקוקט אויף די ווירקונגען פֿון קאָמבינירן אימונאָטעראַפּיע און כעמאָטעראַפּיע אין דער פּעריאָפּעראַטיווער פּעריאָדע.
3. קאָמבינאַציע פון ​​אימונאָטהעראַפּיע מיט אַנדערע באַהאַנדלונג מאָדעס: (1) קאָמבינאַציע מיט אַנדערע אימונאָדראַגס: למשל, ציטאָטאָקסיק ט לימפאָציט-אַססאָסיאַטעד אַנטיגען 4 (CTLA-4) איז געווען קאַמביינד אין NEOSTAR טעסט [13], לימפאָציט אַקטיוואַציע דזשין 3 (LAG-3) אַנטיבאָדי איז געווען קאַמביינד אין NEO-Predict-Lung טעסט [14], און ט צעל אימונאָגלאָבולין און ITIM סטרוקטורן זענען געווען קאַמביינד אין די SKYSCRAPER 15 טעסט. שטודיעס ווי TIGIT אַנטיבאָדי קאָמבינאַציע [15] האָבן פֿאַרשטאַרקט די אַנטי-טומאָר ווירקונג דורך די קאָמבינאַציע פון ​​אימונע דרוגס. (2) קאַמביינד מיט ראַדיאָטהעראַפּיע: למשל, דווואַליומאַב קאַמביינד מיט סטערעאָטאַקטיש ראַדיאָטהעראַפּיע (SBRT) איז דיזיינד צו פֿאַרבעסערן די טעראַפּעווטישע ווירקונג פון פרי NSCLC [16]; (3) קאָמבינאַציע מיט אַנטי-אַנגיאָגעניק דרוגס: למשל, די EAST ENERGY שטודיע [17] האָט אויסגעפאָרשט די סינערגיסטישע ווירקונג פון ראַמומאַב קאַמביינד מיט אימונאָטהעראַפּיע. די אויספאָרשונג פון קייפל אימונאָטהעראַפּיע מאָדעס ווייזט אַז דער אַפּליקאַציע מעקאַניזאַם פון אימונאָטהעראַפּיע אין פּעריאָפּעראַטיווע פּעריאָד איז נאָך נישט גאָר פֿאַרשטאַנען. כאָטש אימונאָטעראַפּיע אַליין האָט געוויזן positive רעזולטאַטן אין פּעריאָפּעראַטיווער באַהאַנדלונג, דורך קאַמביינינג כעמאָטעראַפּיע, ראַדיאַציע טעראַפּיע, אַנטיאַנגיאָגעניק טעראַפּיע, און אַנדערע ימיון טשעקפּוינט ינכיבאַטאָרס ווי CTLA-4, LAG-3, און TIGIT, האָפֿן די פאָרשער צו ווייטער פֿאַרבעסערן די עפֿעקטיווקייט פֿון אימונאָטעראַפּיע.

עס איז נאך אלץ נישטא קיין מסקנא וועגן דעם אפטימאלן אופן פון אימונאטעראַפּיע פאר אפערירבארן פרין NSCLC, ספעציעל צי פעריאפעראטיווע אימונאטעראַפּיע איז פארגליכן מיט נעאָאַדזשווואַנט אימונאטעראַפּיע אליין, און צי נאָך אַדזשווואַנט אימונאטעראַפּיע קען ברענגען באַדייטנדיקע נאָך עפעקטן, עס פעלט נאך אלץ דירעקטע פארגלייכנדיקע רעזולטאַטן פון שטודיעס.
פארדע און אנדערע האבן גענוצט עקספּלאָראַטאָרישע פּראָפּענסיטי סקאָר וואָג-אַנאַליז צו סימולירן דעם ווירקונג פון ראַנדאָמיזירטע קאָנטראָלירטע שטודיעס, און האָבן אַדזשאַסטיד די באַזעלינע דעמאָגראַפיקס און קראַנקייט קעראַקטעריסטיקס צווישן פאַרשידענע שטודיע פּאָפּולאַציעס צו רעדוצירן דעם צעמישנדיקן ווירקונג פון די פאַקטאָרן, מאַכנדיג די רעזולטאַטן פון CheckMate 816 [1] און CheckMate 77T [8] מער פאַרגלייַכלעך. די דורכשניטלעך נאָכפאָלג צייט איז געווען 29.5 חדשים (CheckMate 816) און 33.3 חדשים (CheckMate 77T), ריספּעקטיוולי, פּראַוויידינג גענוג נאָכפאָלג צייט צו אָבסערווירן EFS און אנדערע שליסל עפיקאַסי מעסטונגען.
אין דער וואָגיקער אַנאַליז, איז די HR פון EFS געווען 0.61 (95% CI, 0.39 ביז 0.97), וואָס סאַגדזשעסטירט אַ 39% נידעריקער ריזיקירן פון ריקעראַנס אָדער טויט אין דער פּעריאָפּעראַטיוו נאַבוליאַמאַב קאַמביינד כעמאָטעראַפּי גרופּע (CheckMate 77T מאָדע) קאַמפּערד מיט דער נעאָאַדזשוואַנט נאַבוליאַמאַב קאַמביינד כעמאָטעראַפּי גרופּע (CheckMate 816). די פּעריאָפּעראַטיוו נעבוליוזומאַב פּלוס כעמאָטעראַפּי גרופּע האט געוויזן אַ באַשיידענע נוץ אין אַלע פּאַטיענץ אין באַזעלינע בינע, און דער ווירקונג איז געווען מער אויסגעשפּראָכן אין פּאַטיענץ מיט ווייניקער ווי 1% טומאָר PD-L1 אויסדרוק (49% רעדוקציע אין ריזיקירן פון ריקעראַנס אָדער טויט). אין דערצו, פֿאַר פּאַטיענץ וואָס האָבן נישט געקענט דערגרייכן pCR, האט די פּעריאָפּעראַטיוו נאַבוליאַמאַב קאַמביינד כעמאָטעראַפּי גרופּע געוויזן אַ גרעסערע נוץ פון EFS (35% רעדוקציע אין ריזיקירן פון ריקעראַנס אָדער טויט) ווי די נעאָאַדזשוואַנט נאַבוליאַמאַב קאַמביינד כעמאָטעראַפּי גרופּע. די רעזולטאַטן פֿאָרשלאָגן אַז די פּעריאָפּעראַטיוו ימיונאָטהעראַפּי מאָדעל איז מער נוציק ווי די נעאָאַדזשוואַנט ימיונאָטהעראַפּי מאָדעל אַליין, ספּעציעל אין פּאַטיענץ מיט נידעריק PD-L1 אויסדרוק און טומאָר רעשטלעך נאָך דער ערשטער באַהאַנדלונג.
אבער, עטלעכע אומדירעקטע פארגלייכן (ווי למשל מעטא-אנאליזן) האבן נישט געוויזן קיין באדייטנדיקן אונטערשייד אין איבערלעבונג צווישן נעאדזשווואנט אימונאטעראַפּיע און פּעריאָפּעראַטיווע אימונאטעראַפּיע [18]. א מעטאַ-אנאליז באזירט אויף יחידישע פּאַציענט דאַטן האט געפונען אז פּעריאָפּעראַטיווע אימונאטעראַפּיע און נעאדזשווואנט אימונאטעראַפּיע האבן געהאט ענלעכע רעזולטאַטן אויף EFS אין ביידע pCR און ניט-PCR סובגרופּעס אין פּאַציענטן מיט אָפּעראַבלע פרי-פאַזע NSCLC [19]. אין דערצו, דער ביישטייער פון דער אַדזשווואנט אימונאטעראַפּיע פאַזע, ספּעציעל נאָך פּאַציענטן דערגרייכן pCR, בלייבט אַ קאָנטראָווערסיאַל פּונקט אין דער קליניק.
לעצטנס, האט די יו. עס. פוד און דראַג אַדמיניסטראַציע (FDA) אָנקאָלאָגיע דראַגס אַדווייזאָרי קאמיטעט דיסקוטירט דעם ענין, באַטאָנט אַז די ספּעציפֿישע ראָלע פֿון אַדזשווואַנט ימיונאָטהעראַפּיע איז נאָך נישט קלאָר [20]. עס איז דיסקוטירט געוואָרן אַז: (1) עס איז שווער צו אונטערשיידן די ווירקונגען פֿון יעדער בינע פֿון באַהאַנדלונג: ווײַל די פּעריאָפּעראַטיווע פּראָגראַם באַשטייט פֿון צוויי פֿאַזעס, נעאָאַדזשוואַנט און אַדזשוואַנט, איז שווער צו באַשטימען דעם יחידישן בײַטראָג פֿון יעדער פֿאַזע צו דער אַלגעמיינער ווירקונג, מאַכנדיג עס שווער צו באַשטימען וועלכע פֿאַזע איז מער קריטיש, צי ביידע פֿאַזעס דאַרפֿן דורכגעפֿירט ווערן גלײַכצײַטיק; (2) די מעגלעכקייט פֿון איבערבאַהאַנדלונג: אויב ימיונאָטהעראַפּיע איז פֿאַרבונדן אין ביידע באַהאַנדלונג פֿאַזעס, קען עס פֿאַראורזאַכן אַז פּאַציענטן זאָלן באַקומען איבערבאַהאַנדלונג און פֿאַרגרעסערן דעם ריזיקאָ פֿון זײַט-עפֿעקטן; (3) פֿאַרגרעסערטע באַהאַנדלונג-לאַסט: נאָך באַהאַנדלונג אין דער אַדזשווואַנט באַהאַנדלונג פֿאַזע קען פֿירן צו אַ העכערער באַהאַנדלונג-לאַסט פֿאַר פּאַציענטן, ספּעציעל אויב עס איז אומזיכערקייט וועגן איר בײַטראָג צו דער אַלגעמיינער עפֿיקאַסי. אין ענטפֿער צו דער אויבנדערמאָנטער דעבאַטע, כּדי צו ציען אַ קלאָרע מסקנה, זענען מער שטרענג דיזיינד ראַנדאָמיזירטע קאָנטראָלירטע שטודיעס נויטיק פֿאַר ווײַטערדיקע וועריפֿיקאַציע אין דער צוקונפֿט.