נייעס

קאַטשעקסיאַ איז אַ סיסטעמישע קראַנקייט כאַראַקטעריזירט דורך וואָג אָנווער, מוסקל און פעט געוועב אַטראָפי, און סיסטעמישע אָנצינדונג. קאַטשעקסיאַ איז איינער פון די הויפּט קאַמפּלאַקיישאַנז און סיבות פון טויט אין ראַק פּאַטיענץ. עס איז עסטימאַטעד אַז די ינסידאַנס פון קאַטשעקסיאַ אין ראַק פּאַטיענץ קענען דערגרייכן 25% צו 70%, און וועגן 9 מיליאָן מענטשן ווערלדווייד ליידן פון קאַטשעקסיאַ יעדער יאָר, 80% פון וועמען זענען געריכט צו שטאַרבן אין איין יאָר פון דיאַגנאָסיס. אין דערצו, קאַטשעקסיאַ באַדייטנד אַפעקטז פּאַציענט קוואַליטעט פון לעבן (QOL) און פאַרשטאַרקן באַהאַנדלונג-פֿאַרבונדענע טאַקסיסיטי.

עפעקטיווע אריינמישונג פון קאכעקסיע איז פון גרויס וויכטיקייט פארן פארבעסערן די קוואַליטעט פון לעבן און פּראָגנאָז פון קענסער פּאַציענטן. אָבער, טראָץ עטלעכע פּראָגרעס אין דער שטודיע פון ​​די פּאַטאָפֿיזיאָלאָגישע מעכאַניזמען פון קאכעקסיע, זענען פילע מעדיצינען וואָס זענען דעוועלאָפּעד באַזירט אויף מעגלעכע מעכאַניזמען בלויז טיילווייז עפעקטיוו אָדער נישט עפעקטיוו. עס איז דערווייל נישטאָ קיין עפעקטיווע באַהאַנדלונג באַשטעטיקט דורך די יו. עס. עסן און דראַג אַדמיניסטראַציע (FDA).

קאַטשעקסיאַ (פאַרשווינדונג סינדראָם) איז זייער געוויינטלעך ביי פּאַציענטן מיט פילע טיפּן ראַק, אָפט ריזאַלטינג אין וואָג אָנווער, מוסקל פאַרשווינדונג, פאַרקלענערטע קוואַליטעט פון לעבן, ימפּערד פונקציע, און פאַרקירצט ניצל. לויט אינטערנאַציאָנאַל מסכים סטאַנדאַרדס, דעם מולטיפאַקטאָריאַל סינדראָם איז דיפיינד ווי אַ גוף מאַסע אינדעקס (BMI, וואָג [קג] צעטיילט דורך הייך [מ] קוואַדראַט) פון ווייניקער ווי 20 אָדער, אין פּאַציענטן מיט סאַרקאָפּעניאַ, אַ וואָג אָנווער פון מער ווי 5% אין זעקס חדשים, אָדער אַ וואָג אָנווער פון מער ווי 2%. איצט, קיין דרוגס זענען נישט באוויליקט אין די פאַרייניקטע שטאַטן און אייראָפּע ספּאַסיפיקלי פֿאַר די באַהאַנדלונג פון ראַק קאַטשעקסיאַ, ריזאַלטינג אין לימיטעד באַהאַנדלונג אָפּציעס.
לעצטע גיידליינז וואָס רעקאָמענדירן נידעריק-דאָזע אָלאַנזאַפּין צו פֿאַרבעסערן אַפּעטיט און וואָג אין פּאַטיענץ מיט אַוואַנסירטע ראַק זענען לאַרגעלי באזירט אויף די רעזולטאַטן פון אַ איין-צענטער שטודיע. אין אַדישאַן צו דעם, קורץ-טערמין נוצן פון פּראָגעסטעראָן אַנאַלאָגז אָדער גלוקאָקאָרטיקאָידס קען ברענגען לימיטעד בענעפיץ, אָבער עס איז אַ ריזיקירן פון אַדווערס זייַט יפעקס (אַזאַ ווי פּראָגעסטעראָן נוצן פֿאַרבונדן מיט טראָמבאָעמבאָליק געשעענישן). קלינישע טריאַלס פון אנדערע דרוגס האָבן ניט געקענט ווייַזן עפעקטיווקייַט גענוג צו געווינען רעגולאַטאָרי האַסקאָמע. כאָטש אַנאַמאָרין (אַן אָראַל ווערסיע פון ​​​​וואוקס האָרמאָנע ריליסינג פּעפּטיידז) איז געווען באוויליקט אין יאַפּאַן פֿאַר די באַהאַנדלונג פון ראַק קאַטשעקסיאַ, די מעדיצין בלויז געוואקסן גוף קאַמפּאַזישאַן צו אַ זיכער גראַד, האט נישט ימפּרוווד גריפּ שטאַרקייַט, און איז לעסאָף נישט באוויליקט דורך די יו. עס. עסנוואַרג און דראַג אַדמיניסטראַציע (FDA). עס איז אַ דרינגלעך נויט פֿאַר זיכער, עפעקטיוו און טאַרגעטעד באַהאַנדלונגען פֿאַר ראַק קאַטשעקסיאַ.
וואוקס דיפערענציאציע פאקטאר 15 (GDF-15) איז א סטרעס-אינדוצירטער ציטאקין וואס בינדט זיך צום גליא-דערייווד נעוראָטראָפֿישן פאקטאר משפּחה רעסעפּטאָר אַלפֿאַ-ווי פּראָטעין (GFRAL) אין דעם הינטערשטן מוח. דער GDF-15-GFRAL פּאַטוויי איז אידענטיפֿיצירט געוואָרן ווי אַ הויפּט רעגולאַטאָר פֿון אַנאָרעקסיאַ און וואָג רעגולאַציע, און שפּילט אַ ראָלע אין דער פּאַטאָגענעזיס פֿון קאַטשעקסיאַ. אין כייַע מאָדעלן, קען GDF-15 אינדוצירן קאַטשעקסיאַ, און אינהיביציע פֿון GDF-15 קען פֿאַרלייכטערן דעם סימפּטאָם. דערצו, עלעוואַטעד לעוועלס פֿון GDF-15 אין ראַק פּאַציענטן זענען פֿאַרבונדן מיט פֿאַרמינערטן קערפּער וואָג און סקעלעטאַל מוסקל מאַסע, פֿאַרמינערטע שטאַרקייט, און פֿאַרקירצטן איבערלעבן, אונטערשטרייכט דעם ווערט פֿון GDF-15 ווי אַ פּאָטענציעל טעראַפּעווטיש ציל.
פּאָנסעגראָמאַב (PF-06946860) איז אַ העכסט סעלעקטיווער מענטשלעכער מאָנאָקלאָנאַלער אַנטיבאָדי וואָס קען זיך בינדן צו צירקולירנדיקן GDF-15, דערמיט פאַרהיטן זיין אינטעראַקציע מיטן GFRAL רעצעפּטאָר. אין אַ קליינער אָפֿן-לייבל פאַזע 1b פּראָצעס, זענען 10 פּאַציענטן מיט ראַק קאַטשעקסיאַ און עלעוואַטעד צירקולירנדיקע GDF-15 לעוועלס באַהאַנדלט געוואָרן מיט פּאָנסעגראָמאַב און האָבן געוויזן פֿאַרבעסערונגען אין וואָג, אַפּעטיט און פֿיזישע אַקטיוויטעט, בשעת סערום GDF-15 לעוועלס זענען געווען אינהיביטירט און אַדווערס געשעענישן זענען געווען נידעריק. באַזירט אויף דעם, האָבן מיר דורכגעפֿירט אַ פאַזע 2 קלינישע פּראָצעס צו אָפּשאַצן די זיכערקייט און עפֿיקאַסי פֿון פּאָנסעגראָמאַב אין פּאַציענטן מיט ראַק קאַטשעקסיאַ מיט עלעוואַטעד צירקולירנדיקע GDF-15 לעוועלס, קאַמפּערד מיט פּלאַסיבאָ, צו פּרובירן די היפּאָטעזע אַז GDF-15 איז די ערשטיקע פּאַטאָגענעסיס פֿון דער קראַנקייט.
די שטודיע האט אריינגענומען דערוואקסענע פאציענטן מיט קאסעקסיע פארבונדן מיט קענסער (נישט-קליין-צעל לונג קענסער, פאנקרעאטיש קענסער, אדער קאלעקטראל קענסער) מיט א סערום GDF-15 לעוועל פון לפחות 1500 פּג/מל, אן מזרח טומאָר קאָנסאָרטיום (ECOG) פיטנעס סטאַטוס כעזשבן פון ≤3, און א לעבן-ערווארטונג פון לפחות 4 חדשים.
איינגעשריבענע פאציענטן זענען ראַנדאָם צוגעטיילט געוואָרן צו באַקומען 3 דאָזעס פון פּאָנסעגראָמאַב 100 מג, 200 מג, אדער 400 מג, אדער פּלאַסעבאָ, סובקוטאַנעאָוס יעדע 4 וואָכן אין אַ פּראָפּאָרציע פון ​​1:1:1. דער ערשטיקער ענדפּוינט איז געווען ענדערונג אין גוף וואָג אין באַצוג צו באַזעליין ביי 12 וואָכן. דער שליסל צווייטיקער ענדפּוינט איז געווען די ענדערונג פון באַזעליין אין די אַנאָרעקסיאַ קאַטשעקסיאַ סוב-סקייל (FAACT-ACS) כעזשבן, אַן אַסעסמאַנט פון טעראַפּעווטישער פונקציע פֿאַר אַנאָרעקסיאַ קאַטשעקסיאַ. אַנדערע צווייטיקע ענדפּונקטן האָבן אַרייַנגענומען ראַק-פֿאַרבונדענע קאַטשעקסיאַ סימפּטאָם טאָגבוך סקאָרז, באַזעליין ענדערונגען אין גשמיות טעטיקייט און גאַנג ענדפּונקטן געמאסטן מיט טראָגבאַרע דיגיטאַלע געזונט דעוויסעס. מינימום טראָגן צייט רעקווירעמענץ זענען ספּעסיפיעד אין שטייַגן. די זיכערקייַט אַסעסמאַנט האָט אַרייַנגענומען די נומער פון אַדווערס געשעענישן בעשאַס באַהאַנדלונג, לאַבאָראַטאָריע פּרובירן רעזולטאַטן, וויטאַל וואונדער, און עלעקטראָקאַרדיאָגראַמען. עקספּלאָראַטאָרי ענדפּונקטן האָבן אַרייַנגענומען באַזעליין ענדערונגען אין לומבאַר סקעלעטאַל מוסקל אינדעקס (סקעלעטאַל מוסקל שטח צעטיילט דורך הייך קוואַדראַט) פֿאַרבונדן מיט סיסטעמישן סקעלעטאַל מוסקל.

א סך הכל פון 187 פאציענטן זענען ראַנדאָם צוגעטיילט געוואָרן צו באַקומען פּאָנסעגראָמאַב 100 מג (46 פאציענטן), 200 מג (46 פאציענטן), 400 מג (50 פאציענטן), אדער פּלאַסעבאָ (45 פאציענטן). פיר און זיבעציק (40 פּראָצענט) האָבן געהאַט נישט-קליינע צעל לונג ראַק, 59 (32 פּראָצענט) האָבן געהאַט פּאַנקרעאַטישע ראַק, און 54 (29 פּראָצענט) האָבן געהאַט קאָלאָרעקטאַל ראַק.
די אונטערשיידן צווישן די 100 מג, 200 מג, און 400 מג גרופּעס און פּלאַסיבאָ זענען געווען 1.22 ק"ג, 1.92 ק"ג, און 2.81 ק"ג, ריספּעקטיוולי.

די פיגור ווייזט דעם ערשטיקן ענדפּוינט (ענדערונג אין קערפער וואָג פון באַזעלינע ביז 12 וואָכן) פֿאַר פּאַציענטן מיט ראַק קאַטשעקסיאַ אין די פּאָנסעגראָמאַב און פּלאַסעבאָ גרופּעס. נאָך אַדזשאַסטינג פֿאַר די קאָנקורירנדיק ריזיקירן פון טויט און אנדערע גלייכצייטיקע געשעענישן, אַזאַ ווי באַהאַנדלונג ינטעראַפּשאַן, די ערשטיקע ענדפּוינט איז געווען אַנאַלייזד דורך אַ סטראַטיפייד Emax מאָדעל ניצן וואָך 12 רעזולטאַטן פון אַ בייעסיאַן דזשוינט לאַנדזשאַטודאַנאַל אַנאַליסיס (לינקס). די ערשטיקע ענדפּוינטס זענען אויך אַנאַלייזד אין אַ ענלעך שטייגער, ניצן געשאַצטע צילן פֿאַר פאַקטיש באַהאַנדלונג, וווּ אָבסערוואַציעס נאָך אַלע גלייכצייטיקע געשעענישן זענען געווען טראַנגקייטיד (רעכט פיגור). קאָנפידענס ינטערוואַלז (אנגעצייכנט אין אַרטיקל

דער עפעקט פון 400 מג פאנסעגראמאב אויף קערפער וואָג איז געווען קאָנסיסטענט איבער הויפּט פאָרגעשטעלטע סובגרופּעס, אַרייַנגערעכנט ראַק טיפּ, סערום GDF-15 לעוועל קוואַרטיל, פּלאַטינום-באַזירט כעמאָטעראַפּי ויסשטעלן, BMI, און באַסעליין סיסטעמישע אָנצינדונג. וואָג ענדערונג איז געווען קאָנסיסטענט מיט GDF-15 אינהיביציע ביי 12 וואָכן.

די אויסוואל פון שליסל סובגרופעס איז געווען באזירט אויף א פאסט-האק בייעסיאן געלענק לאנגיטודינאלע אנאליז, וואס איז דורכגעפירט געווארן נאכדעם וואס מען האט אדזשאסטירט פארן קאמפעטיטיוון ריזיקע פון ​​טויט באזירט אויף דעם געשאצטן ציל פון דער באהאנדלונג סטראטעגיע. קאנפידענץ אינטערוואלן זאלן נישט גענוצט ווערן אלס אן ערזאץ פאר היפאטעזע טעסטן אן קייפל אדזשאסטמענטס. BMI רעפרעזענטירט קערפער מאסע אינדעקס, CRP רעפרעזענטירט C-רעאקטיוו פראטעין, און GDF-15 רעפרעזענטירט וואוקס דיפערענציאציע פאקטאר 15.
ביי באַזעלינע, האָט אַ העכערע פּראָפּאָרציע פון ​​פּאַציענטן אין דער פּאָנסעגראָמאַב 200 מג גרופּע געמאָלדן קיין פאַרקלענערונג אין אַפּעטיט; קאַמפּערד מיט פּלאַסיבאָ, האָבן פּאַציענטן אין די פּאָנסעגראָמאַב 100 מג און 400 מג גרופּעס געמאָלדן אַ פֿאַרבעסערונג אין אַפּעטיט פֿון באַזעלינע ביי 12 וואָכן, מיט אַ פאַרגרעסערונג אין FAACT-ACS סקאָרז פון 4.12 און 4.5077, ריספּעקטיוולי. עס איז נישט געווען קיין באַדייטנדיקער חילוק אין די FAACT-ACS סקאָרז צווישן דער 200 מג גרופּע און דער פּלאַסיבאָ גרופּע.
צוליב פאָראויס באַשטימטע טראָגן צייט רעקווייערמענץ און מיטל פּראָבלעמען, האָבן 59 און 68 פּאַציענטן, ריספּעקטיוולי, צוגעשטעלט דאַטן וועגן ענדערונגען אין גשמיות טעטיקייט און גאַנג ענדפּונקטן אין באַצוג צו באַזעליין. צווישן די פּאַציענטן, קאַמפּערד צו די פּלאַסעבאָ גרופּע, האָבן פּאַציענטן אין די 400 מג גרופּע געהאַט אַ פאַרגרעסערונג אין קוילעלדיק טעטיקייט ביי 12 וואָכן, מיט אַ פאַרגרעסערונג פון 72 מינוט פון ניט-זיצנדיק גשמיות טעטיקייט פּער טאָג. אין דערצו, די 400 מג גרופּע האט אויך געהאַט אַ פאַרגרעסערונג אין לומבאַר סקעלעטאַל מוסקל אינדעקס ביי וואָך 12.
די אינצידענץ פון נעבען-עפעקטן איז געווען 70% אין דער פאנסעגראמאב גרופע, קעגן 80% אין דער פלאסעבא גרופע, און איז פארגעקומען ביי 90% פון פאציענטן וואס האבן באקומען סיסטעמישע אנטי-קענסער טעראפיע גלייכצייטיג. די אינצידענץ פון איבל און ברעכן איז געווען נידעריגער אין דער פאנסעגראמאב גרופע.